配方工艺大全

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来自乡下的狼

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魁罡

1.处方的筛选制备口腔速崩片的关键在于寻找合适的辅料,特别对辅料的崩解性能要求较高,一般运用的崩解剂有: 交联羧甲基纤维素钠(CCNa) ,微晶纤维素(MCC) ,低取代羟丙基纤维素(L2HPC) 及泡腾剂等。矫味剂有:甘露醇、蛋白糖、阿司帕坦、蔗糖、薄荷脑、香精等。 1.1　崩解剂的筛选 1.1.1　崩解时限测定方法　　　根据国家食品药品监督管理局药品审评中心2003年9月颁布的“口腔速崩片的剂型特点和质量控制会议纪要”的要求进行体外崩解试验:取本品6片,选用2 mL水为介质,置37 ℃水浴中,从放入药片开始计时,至崩解完全后用秒表记录崩解时间各片均应在30 s内全部崩解。同时挑选健康志愿者,选择同一批片剂, 6位志愿者分别口含1片,无粗糙,沙砾感即为崩解完全,用秒表记录完全崩解所用时间。试验结果显示,两种方法数据接近,相关性好,故可用静态试管法代替志愿者法测定片剂崩解时间。 1.1.2　崩解剂的筛选　　　崩解剂是片剂是否能迅速崩解的关键,常用的有微晶纤维素(MCC) ,可使片剂迅速崩解。MCC可压性好,适用于直接压片法,由于它溶胀性能很弱,一般不单独用作崩解剂,往往和其他溶胀性能强的辅料如L2HPC联合使用。低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 有很强的吸湿性,遇水溶胀而不溶解,可提高片剂黏度和光洁度,能起到崩解和黏结双重作用。交联羧甲基纤维素钠(CC2Na) , CC2Na溶胀性强但不溶于水,具有优良的崩解作用。泡腾剂主要为酸(枸橼酸、酒石酸等)和碳酸盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳,气体从片剂内部释放出来导致了片剂的迅速崩解,同时,气泡的释放可短时间麻痹味蕾,起到矫味的作用。 1.2　矫味剂的筛选　　盐酸氨溴索味苦涩,故需使用矫味剂来矫正口感。在矫味剂的筛选实验中,我们使用了甜味剂蛋白糖、阿司帕坦和芳香剂薄荷脑、酸味剂酒石酸。试验处方见表2(不能上传)。　　试验结果表明,处方7、处方8所制得的片剂60℃加热5 d变色,表明处方7、处方8所用的辅料与主药有相互作用,经进一步试验表明,蛋白糖引起片剂变色,而另甜味剂阿司帕坦不引起片剂变色;酒石酸的加入有利于掩盖主药的涩味;甘露醇的加入有利于克服沙砾感。综合考虑处方9崩解时间、口感、稳定性均较好,因此选用处方9作进一步的试验。 2　制备工艺筛选　　口腔速崩片的制备方法一般包括湿法制粒压片法、粉末直接压片法和冷冻干燥法。冷冻干燥工艺是将药物混悬于水溶性基质后,定量分装于一定模具中经真空冷冻干燥制成的,由于需将需要特殊设备和包装,因此制备时需严格筛选处方并控制制备条件,生产时需大型冷冻干燥设备,生产周期较长,故未选用。在此对湿法制粒压片法,粉末直接压片法进行了筛选和评价。 2.1　湿法制粒制备方法　　将处方量盐酸氨溴索、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、酒石酸、阿司帕坦混合均匀,加入适量黏合剂体积分数95%乙醇制粒,过16目筛,50～ 60 ℃干燥,干粒过18目筛整粒,将薄荷脑溶于尽量少的无水乙醇中,取少量细粉吸收后与其余颗粒混匀后,加入处方量硬脂酸镁,混匀后压片。 2. 2　直接压片制备方法　　将处方量的阿司帕坦、薄荷脑混合、加入盐酸氨溴索混合均匀,再加入酒石酸、甘露醇和微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀,最后加入硬脂酸镁,混合均匀,制片时应控制湿度50%以下。两种制备方法结果比较:湿法压粒的片剂外观光洁度差、硬度大、崩解时限超过1 min, 5 min的溶出度为80%;直接压片法的片剂外观光洁、色泽均匀、硬度适中、崩解时限低于30 s, 5 min的溶出度为94%。综合外观崩解时限、硬度及溶出度考虑,选用粉末直接压片法。 3　硬度的确定　　硬度对口腔速崩片的质量,尤其是崩解时间有一定的影响,本试验对盐酸氨溴索口腔速崩片的硬度范围进行了选择, 结果表明,当硬度大于013MPa时,盐酸氨溴索口腔速崩片的崩解时间大于1 min,小于0115MPa时,虽然崩解时间很短,但口感略差,且因硬度小,可能在包装运输过程中易碎,综合考虑,控制盐酸氨溴索口腔速崩片硬度0.15 ～0.25MPa。

魁罡

分散片工艺设计
分散片
第一节 概述
一、定义
分散下系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，有时又称水分散片。可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
二、发展
分散片制备工艺简单，可彩用普通片剂设备生产，吸收快，生物利用度高，不良反应小，是一值得开发的剂型。目彰，我国投入生产用的辅料已有羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，可压性淀粉等。
三、品种
分散片特别适合于抗菌药、解热镇痛药及消炎药的快速 起效药物的开发。
四、特点
（一）分散片具有固体制剂或液体制剂的特点，崩解迅速、生物利用度高，其物理、化学生物稳定性高于液体制剂，更方便贮存、运输与使用。
1、 崩解迅速、服用方便。 2、 高效
3、 制备工艺简单，稳定性强。
4、 局限性 药物需要微粉化处理、崩解剂成本较高，质量标准相对要求较高。
（二）分散片与相近剂型比较
1、 分散片与胶囊剂、混悬液比较
表1 羟氨苄表霉素分散下、胶囊与混悬剂药代动力学差异
指标 分散片 胶囊剂 混悬剂
吞服 冲服
Cmax 9.2 9.2 6.9 9.5
Tmax 68 58 88 61
AUC 19.3 18.9 15.7 18.5
T1/2 54 53 62 52
2、 分散下、泡腾片和普通片
分散片与普通片相比较，其崩解不受生理环境影响，具有分散迅速 、生物利用度高的特点；同时由于其均匀分用，避史了片剂在体内瞬时局部放造成的局部浓度过高而致的不良反应。分散片和泡腾片放入水中均可迅速 崩解，分别形成均匀的混合液，具有服用方便、生物利用度市制特点，但仍有许多区别，主要表瑞我生产工艺上。除分用睛崩解时限检查方法外，其他质量要求均为《中国药典》2000年版规定。
五、分散片速崩机理
目前认为，分散片速崩机理由于所选择的崩解剂具有不溶于水与吸湿性强的特点，，崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用使水分子容易进入片剂中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液。
第二节处方设计
分散片处方设计的出发点是使片剂碰水后在尽可能短的时间内水解成很小的颗粒并成开成均匀的混悬液，因此，分散下处方主要 组分为药物与崩解剂，和碰水形成高黏度的溶胀辅料，等配伍而成。按需要可加入矫味剂，芳香剂和着色剂。因此，辅料选择和辅料粒度成为控制其质量的主要因素。
一、药物选择
分散片适用的药物如下：溶解度小但需起效时间短的药物；每次服用剂量大的药物；抗酸药物；抗生素类药物。
二、常用辅料
用途 常用辅料名称
填充剂 MCC、乳糖、淀粉、PVPP、CMS-NA、L-HPC
崩解剂 交联CMC-NA 、CMC-CA、预胶化淀粉、L-HPC、CMS-NA
表面活性剂 十二烷基磺酸钠、吐温
黏合剂 PVPK30、PEG 、HPMC、MCC、CMC-NA、MC
润滑剂和助流剂 滑石粉、硬脂酸镁 徽粉硅胶、PEG类
助悬剂 海藻酸钠、阿司帕 坦、胶浆类物质、泡腾矫味剂。
一、崩解剂
崩解剂的性能与分散下崩解度密切相关，崩解剂的种类及用量对分散片的分散性能起着决定性作用。优质崩解剂的吸水溶胀度一般大于5 ml/g，分胜片中常用崩解剂 有羧甲基淀粉负、交联聚乙烯吡咯烷酮、MCC等。用量一般为处方量的5%左右，一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、天然黏土硅胶铝镁等。
PVPP具有快速崩解，还可改善颗粒流动性。CMS-NA吸水性及膨胀性好，膨胀体积可增大200-300倍。L-HPC具有很强的吸湿性和吸水膨胀性，常用度为500%-800%。
崩解剂通常联合用。联合使用MCC、L-HPC、PVPP能显蓍缩短崩解时间，并且改善颗粒流动性，片重差异小。
二、填充剂、助悬剂
常用乳糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂和微晶纤维素，硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性填充剂。MCC是较常用的填充材料，具有良好的流动性和可压性，吸水膨胀，在片剂中用量达20%以上时，能促进片剂崩解，并使崩解后的颗粒很细。
三、亲水性黏合剂。PVP、PVP-K30、HPMC、MCC等。黏合剂一般为处方量的12%。一般情况下，不宜采用淀粉浆作用黏合剂。
四、表面活性剂
十二烷烷硫酸钠、DS等。
五、润滑剂和助流剂 。分散片广泛采用微粉硅胶作助流剂，它可在制粒压片或粉未直接压片时有效地改善颗粒或粉未的的流动性。具强极性和亲水性，能显著提高难溶性药物崩解与溶出速率。常用的润滑剂和助流剂还有滑石粉、PEG等。滑石粉具有亲水性，常与硬脂酸镁、氢化必麻油合用。
六、溶胀辅料
分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成，所以必须采用溶胀辅料。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖等。这些溶胀辅料溶于有机溶剂或水，形成胶乳对药物粉粒包衣，再用与包衣小刃骨架片相似的工艺制成包衣控释微刃分用睛。包衣控 释微刃分散下口服后罗水受到消化道输送食物节律的影响，局部刺激性降低，掩盖不良味觉。
矫味剂、芳香剂和着色剂。
分散片存在口感差，有沙砾感缺点。为了改善分散片的口感，办内外进行了大量研究，以找出更好的奄味方法。
三、处方优化。
分散片处方特点是含有较在量的优质崩解剂和碰水能够形成高黏度的溶胀性辅料。优良的分散片要求具有一定的孔隙使水分能够快速渗入，形成混悬夜后具有一定的稳定性。
处方优化过程中，多采用正交设超高频，在因素-水平表中以原料主因素，以原料加入量为水平进行实验设计交不同条件下的样本测定结果。进行统计分析。例：某药PEG、CMS-NA 、MCC的用量为考察因素，采用正交设超高频表进行处方筛选，将溶出度按威布尔分布进行拟合，求出速率方种中求出斜率m

魁罡

泡腾片的常用辅料及制备方法
泡腾片是以适宜的酸和碱为崩解剂制成的一种片剂。泡腾片入水后会产生大量二氧化碳气体从而迅速溶解，药物起效迅速，生物利用度高，携带方便且成本低，故近年发展较快。目前临床上常用的泡腾片主要有口服泡腾片和阴道泡腾片。口服泡腾片适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，质量较好的口服泡腾片泡腾完毕后即为一杯酸甜可口的饮品；阴道泡腾片用于局部治疗，使用方便，可增加药物与人体的接触面，提高药效，同时可避免污染衣物。泡腾片主要用于非甾体抗炎药、H2受体拮抗剂、抗生素、无机盐、维生素、微量元素、牙科用药、消毒用药、妇科用药、中草药泡腾片剂等[1]。现将泡腾片的常用辅料及制备方法介绍如下。
1 泡腾片常用的酸源
泡腾片常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸。
1.1 柠檬酸
柠檬酸在药剂中主要用作矫味剂、缓冲剂、抗氧增效剂、酸性泡腾剂，是目前应用最广泛的泡腾剂酸源，适于各种泡腾片[2]。柠檬酸易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，在65%～75%的相对湿度下即可吸收大量水分，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题。因此，生产时应控制车间温度在（18～20）℃，湿度30%以下；储藏时应采用密闭性好的防潮容器。
柠檬酸的用量没有特殊的规定，一般泡腾时间在5 min之内即可。柠檬酸与碳酸氢钠的最佳产气摩尔比是0.76:1，溶解最快的摩尔比是0.6:l，酸的用量往往超过理论用量，以利于稳定及适口。
为解决柠檬酸易吸潮以及酸碱反应的问题，可采取以下办法：（1）将柠檬酸与乳糖、甘露醇充分混合研磨后以聚维酮（PVP）的乙醇溶液制粒；（2）用聚乙二醇（PEG）包埋柠檬酸或碱以减少酸碱的接触；（3）以无水大颗粒（20～30目）柠檬酸直接压片。无论采取何种措施，必须保持一定的温度和湿度。
1.2 酒石酸
酒石酸在药剂中用作酸化剂、矫味剂、络合剂、抗氧增效剂和泡腾剂。酒石酸的酸性较柠檬酸强，易溶于水，是一种优良的泡腾酸化剂[1]。以酒石酸为泡腾酸化剂，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作。酒石酸易与很多矿物质产生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发生混浊，虽不影响药效但影响澄清度，一般需加入色素掩盖。罗氏公司的维生素C泡腾片（力度伸）采用酒石酸做酸源是一个很成功的例子，产品深得儿童喜爱。
1.3 富马酸
富马酸在药剂中用作酸味剂、pH调节剂和泡腾剂[2]。富马酸没有吸湿性并具有极好的润滑作用，可以彻底解决压片过程中的粘冲和吸潮问题。其不足之处是水溶性不是很好，酸性较弱，所以，泡腾过程较缓慢，最后总是在水表面留下一点残渣。
1.4 己二酸
己二酸在药剂中常用作片剂的水溶性润滑剂和泡腾剂[2]。其性质与富马酸类似，具有较好的润滑作用，不吸潮，但是泡腾过程较慢且有残留。
1.5 苹果酸
苹果酸在药剂中用作酸化剂、泡腾剂、pH调节剂、矫味剂和抗氧增效剂。口味较好，在泡腾片中常代替柠檬酸，其不足之处是吸湿性较强，容易粘冲[2]。
2 泡腾片常用的碱源
常用碱源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，其中以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用。碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳。使用方法一般是将PVP乙醇溶液与酸分开制粒，或取结晶状态的碱直接压片。使用碳酸氢钠、碳酸氢钾时应注意干燥颗粒的温度不能高于60℃，否则，易使碳酸氢盐分解，产生碳酸盐、水和二氧化碳。
3 润滑剂
润滑剂对泡腾片的制备起着十分重要的作用，如选择不当可影响产品的制备和性状。润滑剂分水溶性和水不溶性两类。常用水溶性润滑剂包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸等；常用水不溶性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。
阴道泡腾片润滑剂的选择范围较广。口服泡腾片一般选择水溶性润滑剂，最常用的是聚乙二醇6000，一般需粉碎过160目筛后使用，用量多在总重量的5％以内，过多使用会增加粘冲。十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁有发泡作用，但影响澄清度，一般不用。L-亮氨酸润滑作用较好，用量为总重量的5％以下，使用前需过筛、烘干，缺点是价格较贵。苯甲酸钠曾用于阿司匹林泡腾片，用量为总重量的5％。油酸钠、氯化钠、醋酸钠的润滑作用有限。此外，氯化钠可作为引湿剂使用。
有使用微粉硅胶作口服泡腾片润滑剂的报道，泡腾后为混浊均匀溶液，加色素可稍加掩盖；也有使用JRS公司的硬脂酰富马酸钠作润滑剂的报道，泡腾后，溶液表面覆盖了一层膜。
4 填充剂、黏合剂、发泡剂
阴道泡腾片常用的填充剂有淀粉、微晶纤维素、糊精等。常用压片方式有酸碱分开湿法制粒、直接压片；常用黏合剂有羟丙甲纤维素（兼有发泡功能）水溶液、PVP乙醇（水）溶液、烯酸树酯水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆等。用PVP乙醇（水）溶液作黏合剂时，容易吸潮，有人建议，使用聚乙烯吡咯酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物做黏合剂。此外，异丙醇、PEG(12 000～20 000)的异丙醇或乙醇溶液及低相对分子质量的PEG (4 000～6 000)也可用作黏合剂。为增加阴道泡腾片的发泡功能，常加入吐温-80、十二烷基硫酸钠、十六醇等，可同时增加主药的溶出度。
口服泡腾片常用填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖等水溶性辅料，常用黏合剂有PVP乙醇（水）溶液、乙醇等，最好不要加入发泡剂，以免影响泡腾后外观。
5 矫味剂、甜味剂、香精、色素
口服泡腾片中加入适量的矫味剂、甜味剂和香精，可以改善口感，增加患者的顺应性。
矫昧剂主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为0.5%～3%，以喷雾干燥的矫味剂效果最为理想。
中国药典2005年版收载的甜味剂有阿斯帕坦、甜菊素。FDA规定阿斯帕坦的日允许使用量为量50 mg/kg，欧盟规定的使用量为20 mg/kg；甜菊素的安全范围很大，小鼠口服LD50>8.2 g/kg。
香精有甜橙味、柠檬味、橘味、苹果味、菠萝味等多种口味，可根据需要选择使用。口服泡腾片可酌情加入少量符合国家食品添加剂标准的色素，加入量应符合规定。湿法制粒压片时，色素通常是先与部分辅料混匀，再加入到干燥后颗粒中去。
6 泡腾片处方及制备工艺举例
6.1 维生素C泡腾片（力度伸）处方[3]
每片含维生素C 1g，辅料为阿朴胡萝卜醛，橘味香精，橙味香精，维生素B2，糖精钠，碳酸氢钠，氯化钠，蔗糖，酒石酸细晶体。为粉末直接压片。
6.2 甲硝唑阴道泡腾片处方及制备工艺[4]
6.2.1 处方 每片含甲硝唑0.5g，辅料为碳酸氢钠，微晶纤维素，乳糖，富马酸，羟丙甲纤维素，聚丙烯酸树酯Ⅱ号，十六醇、吐温-80、硬酯酸镁。
6.2.2 制备工艺 将羟丙甲纤维素溶于60％乙醇中，丙烯酸树酯Ⅱ号溶于85％乙醇中，二者按1:1混合，将十六醇加热熔融后加入到上述混合液中，随加随搅拌，最后加吐温-80，制成黏合剂；取甲硝唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、乳糖，粉碎、过筛、混合，加混合黏合剂制粒，干燥，整粒,制成碱颗粒；取富马酸粉碎，过筛，加混合黏合剂制粒，干燥，整粒，制成酸颗粒；取酸碱颗粒按比例混匀，加硬酯酸镁压片。
6.3 复方替硝唑泡腾片的处方及制备工艺[5，6]
6.3.1 处方 替硝唑100ｇ、左氧氟沙星100ｇ、硼酸60ｇ、淀粉80ｇ、碳酸氢钠50ｇ、微晶纤维素100ｇ、滑石粉30ｇ、十二烷基硫酸钠1.5ｇ。共制成1 000片。
6.3.2 制备工艺 淀粉、微晶纤维素分别在80℃烘12ｈ,淀粉过7号筛；微晶纤维素、硼酸、碳酸氢钠分别过5号筛；半处方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠与硼酸制粒,烘干；半处方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠与碳酸氢钠制粒，烘干。两组颗粒混合均匀。直接压片。

魁罡

3.1 喷雾干燥工艺　将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。

　　3.2 直接压片法　作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性有崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HPC和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。BI等采用80%～90%微晶纤维素MCC(Avicel PH102)与低取代羟丙基纤维素(L-HPC，LH-11)制备口崩片，在10s内即能崩解完全。Watanabe等以MCC（商品Avicel PH301）：L-HPC（LH-11）8：2，压片力0.98×103～2.94×103N制备口腔崩解片，基本可在5s内完全崩解。

　　3.3 预处理法　为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题，可先将药物以天然或合成的高分子聚合物（明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等）包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道，加入60%～95%（v/v）的非直接压片填充剂（如甘露醇、山梨醇等），再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30～50分钟，均匀后加入1.5%～2%润滑剂，再混合5～10分钟，压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好（甘露醇溶解时吸热，口感清凉）。

　　3.4　内流（flash flow）技术　fuisz 公司使用闪热(flash heat)及闪切(flash shear)技术，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形式存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好，适于直接压片的微小颗粒，再以较小的压片力进行压力，达到口腔速溶的目的。

　　3.5 其他技术　目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术用于口腔崩解片的研制，固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的，但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。

　　4、辅料

　　制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。目前常用的辅料有：交联羧甲纤维素钠(CCMSa)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)以及处理琼脂(TAG)、明胶、甘露醇、乳糖等辅料。

　　4.1 交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na) CCNa溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。Fererro等用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，进行直接压片，实验结果表明，CCNa含量为5%～10%，压片压力为250～280MPa时，崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa，则30min内都不会崩解。林文辉等采用CCNa与CCMS-Na制成的钙口腔崩解片在45s内即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而PVPP崩解效果好。CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200～300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性，用量一般为4%～8%。

　　4.2 微昌纤维素(MCC)　MCC是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管结构。受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线性排列，再加之塑性变型，使MCC可压性好，适合于直接压片法，其用量可达80%～90%。由于它溶胀性能很弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如L-HPC联合使用，所制得片剂在10s内即可崩解。

　　4.3 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)　L-HPC有强的吸湿性，遇水溶胀而不溶解。另外L-HPC具有毛糙的表面结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，提高片剂粘度和光洁度。所以，选用L-HPC为辅料，能起崩解和粘结双重作用，用量一般为2%～5%。Wa-tanabe等采用直接压片法，结合MCC的良好可压性和L-HPC明显的溶胀性，两者合用作为崩解剂，制备口腔崩解片在5s内即可崩解。

　　4.4 处理琼脂(TAC)　琼脂常温下吸水溶胀，但不会转变为凝胶。Ito等研究发现，常温下琼脂吸水膨胀，再干燥处理，制成的TAG具有良好的崩解性能，将其用于口腔崩解片的制备，取得良好的效果，这是由TAG溶胀作用所决定的。在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔全积，这能使水分快速渗透，加快崩解。

　　4.5 其他辅料　由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小的颗粒，因此在制备口腔崩解片时，还需注意口味问题。Bi等用具有良好流动性和可压性的α-乳糖-水合物聚合物(Tablet-tose,TT)代替α-乳糖制备口腔崩解片取得了较好的效果。为克服口腔崩解片的沙砾感，Koizumi等用甘露醇为填充剂，与樟脑混和压片后加热使樟脑升华，得到孔隙率达20%～30%的片剂，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。Bi等用50%的四丁醇(eryhritol ET)为填充剂，也能基本克服沙感。且ET口感清凉硬度，对崩解影响很小，目前国内主要使用甘露醇和乳糖作为填充剂，同时作为改善口感的主要辅料。

　　5、口腔崩解片存在的问题及解决方法

　　5.1 药物的剂量问题　由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，而制得的片重、片型如太大，则服用不便，故要求药物的剂量要小。所以用以研制口腔崩解片的药物要求是高效、低剂量的药物。

　　5.2 药物的口感问题　因为口腔崩解片在口腔内释放，因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。lshikawa等将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味的目的。Pfizer　Cima将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。

　　5.3 制备工艺问题　以前生产口腔崩解片常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。

　　由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能，而研制出崩解快、口感良好的制剂，对该类制药的发展及推向市场具有重大意义。

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魁罡

1、凝血药维生素Ｋ３如何使用

　　维生素Ｋ３（亚硫酸氢钠甲萘醌）本品溶于水，可内服或肌注，可与肝细胞中的酶蛋白发生作用合成凝血酶原，促进血液凝固过程，缩短凝血时间而止血。用于慢性出血性疾病、术后出血；牛、猪甜首蓿中毒所致凝血酶原症。维生素Ｋ３注射液，０。１％，1ml/支；０。４％，１０ml／支，牛、马肌注用量０。１－０。３g；猪、羊０。03－０。05g。

　　2、凝血药安洛血如何使用 安洛血（安持诺新）本品可增强毛细血管对损伤的抵抗力使受伤血管断端回缩，降低毛细血管的通透性减少血液外渗。用干毛细血管损伤引起的出血，如鼻出血、紫榴等也可用于产后出血、内脏出血和血尿。对大出血和动脉出血无效。
　　3、凝血药止血敏
本品能促进血小板增生，增强血小板凝集，促进释放凝血因子，缩短凝血时间，还可增强毛细血管的抵抗力降低通透性，防止血液外渗。作用迅速。毒性低，无副作用。用于防止鼻、胃、膀胱、子宫出血及外科手术出血。

魁罡

序号  兽药及其它化合物名称  禁止用途  禁用动物  
1  β-兴奋剂类：克仑特罗Clenbuterol、沙丁胺醇Salbutamol、西马特罗Cimaterol及其盐、酯及制剂  所有用途  所有食品动物  
2  性激素类：己烯雌酚Diethylstilbestrol及其盐、酯及制剂  所有用途  所有食品动物  
3  具有雌激素样作用的物质：玉米赤霉醇Zeranol、去甲雄三烯醇酮Trenbolone、醋酸甲孕酮Mengestrol，Acetate及制剂  所有用途  所有食品动物  
4  氯霉素Chloramphenicol、及其盐、酯（包括：琥珀氯霉素Chloramphenicol Succinate）及制剂  所有用途  所有食品动物  
5  氨苯砜Dapsone及制剂  所有用途  所有食品动物  
6  硝基呋喃类：呋喃唑酮Furazolidone、呋喃它酮Furaltadone、呋喃苯烯酸钠Nifurstyrenate sodium及制剂  所有用途  所有食品动物  
7  硝基化合物：硝基酚钠Sodium nitrophenolate、硝呋烯腙Nitrovin及制剂  所有用途  所有食品动物  
8  催眠、镇静类：安眠酮Methaqualone及制剂                                            所有用途  所有食品动物  
9  林丹（丙体六六六）Lindane  杀虫剂  水生食品动物  
10  毒杀芬（氯化烯）Camahechlor  杀虫剂、清塘剂  水生食品动物  
11  呋喃丹（克百威）Carbofuran  杀虫剂  水生食品动物  
12  杀虫脒（克死螨）Chlordimeform  杀虫剂  水生食品动物  
13  双甲脒Amitraz  杀虫剂  水生食品动物  
14  酒石酸锑钾Antimonypotassiumtartrate  杀虫剂  水生食品动物  
15  锥虫胂胺Tryparsamide  杀虫剂  水生食品动物  
16  孔雀石绿Malachitegreen  抗菌、杀虫剂  水生食品动物  
17  五氯酚酸钠Pentachlorophenolsodium  杀螺剂  水生食品动物  
18  各种汞制剂
包括：氯化亚汞（甘汞）Calomel,硝酸亚汞Mercurous nitrate、醋酸汞Mercurous acetate、吡啶基醋酸汞Pyridyl mercurous acetate  杀虫剂  动物  
19  性激素类：甲基睾丸酮Methyltestosterone、丙酸睾酮Testosterone Propionate、苯丙酸诺龙 Nandrolone
Phenylpropionate、苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate及其盐、酯及制剂  促生长  所有食品动物  
20  催眠、镇静类：氯丙嗪Chlorpromazine、地西泮（安定） Diazepam及其盐、酯及制剂  促生长  所有食品动物  
21  硝基咪唑类：甲硝唑Metronidazole、地美硝唑Dimetronidazole及其盐、酯及制剂  促生长  所有食品动物  
19  性激素类：甲基睾丸酮Methyltestosterone、丙酸睾酮Testosterone Propionate苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate、苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate及其盐、酯及制剂  促生长  所有食品动物  
20  催眠、镇静类：氯丙嗪Chlorpromazine、地西泮（安定） Diazepam及其盐、酯及制剂  促生长  所有食品动物

魁罡

一、 概述

药用辅料的发展在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用，许多配方中辅料占到大部分，因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。每一种新的辅料的诞生，都会对制剂技术的发展带来新的契机，促进了更先进的剂型不断出现。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度。所以人们越来越关注药用辅料的发展，并将这些性能优良的辅料广泛地应用在药物的研究和生产中，给制药工业带来勃勃生机，更给患者带来优质高效的药品。

常见的药用辅料多为单一的化合物，性能和特点固定，所起到的作用也是相对固定的。但是，随着众多新药物的诞生，其多变的理化性质以及对稳定性的要求；新的设备和生产工艺的出现；新的法规对稳定性、安全性的要求；都对辅料的功能提出了更多、更高的标准，使得现有的主要辅料没有哪一种能够完全满足所有的需求，迫使技术人员必须寻找新的途径。

获得新功能辅料的方法有三种：

一是寻找新的化合物。但必须针对安全性和毒副作用，获得相关法律法规的许可，同新药开发一样，这需要巨大的资金投入，而且还要面临能否适应市场发展的风险，并且是个长期的项目。过去许多年来，没有一个全新的单一辅料开发上市。

二是在现有的辅料中开发新的规格。如：预胶化淀粉（Pregelatinized Starch），交联聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）等，但毕竟只能在一定的范围内改动，所以功能的提高是有限的。  

三是将多种辅料结合在一起使用，便成为一个最佳的选择。因为每一个制剂配方本身就含有多种辅料，现有辅料灵活的结合使用，使辅料获得新的性能成为可能。

于是，一种新的辅料形式预混辅料出现了。顾名思义，就是将多种单一辅料按一定的配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特的作用。其本身就是一个完整制剂配方，融合了研究开发人员的智慧，而给使用者带来便利和特殊的功效。

  

二、 预混辅料的特点

1. 多种辅料的混合

我们目前常用的辅料一般都是单一的化合物，种类十分的丰富。而预混辅料则是多种辅料经过一定的工艺混合在一起，成为一种具有特定功能且表观上均一的辅料。例如一个简单的胃溶型薄膜包衣辅料，包含了成膜材料，增塑剂，和一定量的色素等，外观上是颜色一致的均匀粉末，而在使用时，也完全同单一辅料一样简单方便。预混辅料根据其生产工艺的不同，大多数只是发生了物理形态的变化，而没有出现化学反应，其中的每一种单一辅料都保持着原有的化学性质，所以其毒副作用和安全性都没有变化。  

2. 多种功能的集合

每一种辅料都有其独自的特点，在一个完整的制剂中发挥着各自的作用，说到填充剂，我们可以选择乳糖（Lactose），微晶纤维素（MCC），说到崩解剂，我们想到低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等等。但不是每一种我们所需的功能，都能轻易地找到某种单一的辅料加以利用，这时集合多种功能于一身的预混辅料，就可以充分发挥作用。  

还是上面的例子，羟丙基甲基纤维素（HPMC）是一种常用的药用辅料，低粘度的HPMC可以用作包衣材料，但单独使用有一些缺陷，如附着力差，经常在片芯表面发生桥接现象，易出现裂缝等；聚乙二醇（PEG）也是一种药用辅料，常作为成膜材料的增塑剂，把两者按一定比例预先混合在一起使用，就成为一种简单易用且性能优良的预混包衣辅料。

同样，如果我们在这个预混包衣辅料中加入其它合适的辅料，还可以使它具有强大的防潮功能，绚丽的外观，芳香的气味，清凉的口感等等各种性能，更重要的是还可以使药物达到肠溶或控缓释的功能。

3. 特定的配方组成

每一种预混辅料并不是几种单一辅料任意的混合，这个过程仍然是复杂的，因为每种辅料都可能和其他辅料发生相互作用。它是经过专业的技术人员不断地探索和研究，如同新药开发一样，需要大量的处方筛选，寻找各种性能适合的单一辅料，不断地调整辅料之间的比例，每一步还需要通过严格的性能测试，稳定性考察，同时还要考虑其与各种活性药物的兼容性，最终获得一个满足技术要求的完善的配方。

因此每一种预混辅料都有一个严格的配方组成，改变任何一种成份在其中的比例都会对预混辅料的性能表现产生影响。同时，多种成份组合的特性也使得我们可以不断的优化老配方，开发新配方，使得预混辅料呈现出功能的多样性。  

同活性药物一样，法律法规对辅料的应用也有着严格的要求，因为在预混料生产混合过程中各物料之间没有发生化学反应，保持了原有的性质，使得预混辅料容易满足法规要求。但在设计预混配方时，应尽量选择其中的每一种辅料都能够同时满足各主要国家和地区所制定的相关标准，如USP/NF，BP，PhEur，JP/JPE等，以扩大预混辅料的法规适用性。

4. 时间和成本的节约

对于药品研发人员来说，直接使用预混辅料，不仅可以赋予制剂产品许多新的功能，还可以省略掉相当一部分的处方筛选工作。我们只需要了解某一种预混辅料的特点，并适当的加以运用，就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果，大大地缩短了研发周期。

对于生产厂家来说，原来多种辅料反复地采购，质量检验，储存等大量的工作，都被单一的预混辅料代替，大大提高了生产效率，降低了生产成本。


三、经典的预混辅料产品：

1. OPADRY：

以羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素（HPC），乙基纤维素，PVAP等高分子聚合物为主要成膜材料，辅以聚乙二醇，丙二醇，柠檬酸三乙酯等作为增塑剂，均为粉末状固体，运输储存十分方便，还可以根据客户的特殊要求对其中的色素加以调整，呈现个性化的外观。
(1) 普通型：可以用85%以下各种浓度的乙醇或纯水作溶剂，6%-12%的固含量，配制十分灵活，容易操作，对包衣设备要求不高，表观细腻，适合对包衣没有特别功能要求的产品。
(2) 有机溶剂型：必须使用85%-95%浓度范围的乙醇，或二氯甲烷等有机溶剂，可以在较低的温度下包衣，适合对温度非常敏感的药物，也有利于条件较差的设备。但因必须用有机溶剂，不安全，有环境污染，成本较高，且不利于药厂的GMP管理。
(3) 有机溶剂肠溶型：以85%-88%浓度的乙醇为溶剂，是早期常用的肠溶包衣材料。

2. OPADRY II：

在普通欧巴代的基础上，加入了多糖类的附着力改良剂，使得膜与片芯之间的粘合力大大加强，十分适合片芯有腊质或油性表面，或易发生桥接的情况。以全水为溶剂，15%-20%的固含量， 包衣效率大大提高。其安全稳定，且成本降低。因其特殊的处方工艺，使包衣后颜色的稳定性比常规配方有较大的提高。

3. OPADRY II HP：

高效能的包衣材料，在OPADRY II的基础上，经过进一步的配方改进，使其具有更好的膜强度和附着力，并且具有一定的防潮能力。以水为溶剂，18%-20%的固含量，操作简便，广泛适用于普通糖衣改造锅或高效包衣锅等各种设备，并适合大多数的各类中药和西药产品。

4. OPADRY  AMB：

全水防潮型包衣材料，具有高效能的防潮作用，优于传统的防潮包衣材料，并且包衣的增重基本不影响片芯的崩解特性。大大提高了产品在潮湿环境中的稳定性，延长了产品的效期。同时，欧巴代 AMB的包衣对设备和参数控制要求较高，在实际操作时，应注意过程的控制，以获得最佳的效果。

5. OPAGLOS  2：

高光亮度的精美型包衣材料，其最大的特点就是，在包衣后达到绚丽的光泽，十分适合突出产品品牌形象。

6. ACRYL-EZETM：

全水型的肠溶包衣材料，利用卡乐康公司独到的配方工艺，加入多种独特的辅助成份，使其能够经过30分钟的搅拌，即可使用。要求用水配制成20%的固含量，包衣溶液的pH值约为5.4，粘度大约只有14cps，包衣温度只要求30oC，简单快速且性能优良。

7. SURELEASE：

乙基纤维素水分散体，目前少数几个完整的缓控释类包衣预混材料之一。利用相转变法将乙基纤维素分散到含有稳定剂油酸的氨水中，并且预先加入了增塑剂。本身固含量为25%，在使用时，只需用水稀释到15%的浓度，在38-45度的条件下即可进行包衣，通过控制增重来到达理想的释放特征。包衣结束以后，不需要愈合老化的过程。产品使用安全，无环境污染，工艺稳定重现性好，释放速度对pH值不敏感。

8. OPACODE：

药用油墨， 以虫胶为主要成分，配以各种溶剂。广泛地运用在片剂和胶囊的印字上。

9. PIGMENT BLEND:  

一种纯色素的预混辅料，由卡乐康根据客户的要求，调配成所需的颜色，客户可用它直接加入到各种所需上色的产品中。

  

四、 预混辅料的发展

合理地使用预混辅料，大大地方便了药品的研发和生产，促进了制剂技术的快速发展。充分利用众多的现有辅料，灵活地设计预混辅料的配方，可以使其不断地展现新的特性，具有广阔的发展空间。

当然这项技术本身仍然是十分复杂，我们所用的每一种辅料都必须经过严格的筛选，除了其制剂上的特性以外，其稳定性和安全性，辅料之间是否化学惰性，都需要严格考察，谨慎选择。

人们除了越来越细致地了解每个辅料的性能，深入进行辅料配方研究以外，越来越多地利用了新的生产工艺来发展预混辅料。研究人员从亚微粒子水平来研究物料混合后的性能，开发出更新颖的产品，例如针对直接压片使用的Cellactose（75% Lactose和25% Cellulose），Ludipres（Lactose，Kollidon 30和Kollidon CL）等，经过类似于喷雾干燥的加工工艺混合后，其流动性、可压性都明显地优于简单混合的配方，十分有助于直接压片工艺在制药工业中的推广。

预混辅料的发展有着广阔的市场，越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂工业更大的进步。