畜牧场抗菌药物间隔用药程序

瘦依流

畜牧场抗菌药物间隔用药程序

上海新农饲料有限公司    刘国舫

                          

很多畜牧养殖场各类抗菌素药物存在着同时期普遍应用的现象，滥用、随意配伍、超量应用已成基本事实；许多饲料厂家在饲料中加入少量抗菌药作为促生长添加剂，畜禽长期服用后，产生不同程度的耐药性，以致在使用同类药物治疗畜禽病的效果很不理想。如今我们在应用抗菌素方面存在着左右为难的境地，一方面“药物保健”的理念深入人心，为了保证家畜健康生长不得不提前使用或定期使用抗菌药物；另一方面由于大量频繁使用抗菌素造成一些简单的畜禽疾病无药可治。

笔者在多年的生产实践中，总结了一整套畜牧养殖场间隔用药程序，对规范养殖场兽医用药，防止耐药性的产生，提高抗菌药物对细菌性疾病的防治效果，降低畜牧场药品消耗费用都有着非常积极主动的作用。

1、抗菌素耐药性问题

抗菌素在兽医、农产品和人类环境中的过度使用和滥用已经造成众多抗生素悲剧，美国医学研究所的一份报告把抗菌素耐药性描述为“全球公共卫生和环境两方面的灾难”。

不合理和不恰当的抗菌药使用是至今为止耐药性产生的最大动力。耐药性会耗费大量金钱并影响众多生命。发展趋势清晰而险恶。（陈冯富珍语）

饲料中以多种药物的方式配伍来达到扩大抗菌谱目的的用药手段不宜提倡。农业部的药添标准中含有许多可用的种类，基于完全交叉耐药性或不完全交叉耐药性的考虑，以预防剂量对作用机制不同的药物进行配伍会增加多种耐药性普遍流行的威胁。主要表现为：危及动物后期疾病的控制；对养殖场的用药程序的有效性丧失。

细菌耐药性的产生大多是由于使用药物诱导造成细菌本身基因突变的结果。主导这种特定耐药模式的一套基因很容易从一种细菌传到另一种细菌。

2、耐药性产生的机制 。   

2.1、细菌产生灭活酶或钝化酶：

产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变而产生，最主要是从其它细菌通过转化、传导、结合、异位而获得。

主要的灭活酶有两类：β-内酰胺酶和氨基糖甙类钝化酶。β-内酰胺酶主要灭活青霉素类和窄谱头孢菌素（第一、二代头孢）, 随着新型头孢菌素的使用特点增加，导致对β-内酰胺类药物多重耐药的菌株迅速出现并成为人类医院和畜牧场感染的重要病原菌；氨基糖甙类钝化酶包括磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等，这些酶的作用大量降低了氨基糖甙类药物的活性。

另外，氯霉素乙酰化酶、红霉素-O-磷酸化酶、克林霉素-O-核苷化酶都能使相对药物灭活。

2.2、抗菌作用的靶位改变：

原有靶位的亲和力下降或出现新的替代途径，可使细菌对任何抗菌药物产生耐药性。

2.3、改变细菌细胞壁的通透性：

细菌外膜孔蛋白的组成及数量的改变，使细菌细胞壁产生屏障作用。

2.4、主动排外功能：

菌体内蛋白复合体将抗菌活性物质泵出细菌体，使药物失去作用。

2.5、形成细菌生物被膜：

生成由多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等组成的生物膜，具有屏障作用，吸附抗菌药物，使细菌获得足够的时间开启耐药基因。

2.6、细菌内产生的一氧化氮分子会缓解细菌的氧化“压力”，帮助“中和”抗生素中的许多抗菌化合物，从而使细菌产生耐药性。

3、交叉耐药性。

病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为交叉耐药。随着抗生素的应用日益广泛，细菌对一些常用的药物呈现不同程度的耐药性。对于那些应用时间越长，使用范围越广泛的药物，细菌的耐药性往往越严重。

4、细菌耐药性消失的机理及研究

一般情况下，一类药物停止使用足够长时期后，细菌的耐药性会降低甚至消失。实验室证明强力霉素的耐药性在停药后从第一代的最小抑菌浓度(MIC)2.6mg/L，到第五代最小抑菌浓度(MIC)下降到0.16mg/L。

当敏感菌因抗菌药物的选择作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。而在非抗菌菌物存在的正常情况下，耐药菌因其各种耐药变化的非自然选择性，往往有一定缺陷，导致其生存活力较敏感菌差，在生存竞争中会被逐步淘汰，这就是足够时间停止某类抗菌素对细菌的刺激后，细菌会重新对这类药物敏感而变成敏感菌的重要原因。

5、合理应用抗生素

细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。可见，合理应用抗生素，减少耐药现象的发生十分重要。合理应用抗生素，主要应注意以下几方面：

5.1、严格掌握抗生素的适应证及其应用剂量。对已知的病原体，凡怀疑其敏感性有问题时，建议进行抗菌药物敏感试验。但应指出，由于临床常见有重要的耐药病原体出现，在产生耐药的速度和程度方面，则细菌与细菌之间，药物与药物之间，可相互不同，根据耐药产生的机理及其程度，应用不致引起严重不良反应的药物较大剂量是合理的。

5.2、进行合理的联合用药。临床方面的多数感染用一种抗菌药物即可控制，殊无联合用药的必要。但对于长期用药，细菌有可能产生耐药者，则可进行合理的联合用药。

5.3、建立合理的间隔用药程序。近年来发现抗菌药物虽较易产生耐药性，但不稳定，停药一段时间（约数月）后，细菌敏感性仍可恢复。临床上利用此特性，对所有应用的抗生素实行类别计划性分区，建立分期停用制度，是当前畜牧养殖场应对细菌耐药性的唯一手段！

6、间隔用药程序

6.1、间隔用药原则

为了归避耐药性，每一类抗菌药物都必须保证一定时期的停用期；

首选单方制剂，尽量不用复方制剂，更不能用不明配伍的复方制剂；

用药量必须足够，疗程一定要充足（杀菌药2—3天，抑菌药3—5天）；

为保证重大疫病感染时的可控性，设立预备类药物，非万不得已，决不能用！

家畜疫病发生由于受冷热季节的影响非常明显，对药物的敏感性也有明显的选择性，将所有应用的抗菌药物分为冷季节用药类和热季节用药类。

β-酰胺类药物青霉素类和头孢菌素类，由于其抗菌机理基本相同，建议同期使用。而在没有耐药性的情况下，畜牧养殖场不选择使用头孢菌素类更符合当前人类卫生安全；而事实上采用间隔用药程序后基本没有必要使用头孢菌素类药物。

理论上喹诺酮类药物没有交叉耐药性，此类药物可分为两组，一部分用于冷季节，一部分用于热季节。基于有些喹诺酮类药物的广谱抗菌效果非常优秀，在没有β-酰胺类药物的阶段，则可选用喹诺酮类药物。

针对球虫病的防治，如果在冷季节使用了三嗪类药物（地珠克利、妥珠克利），热季节应改用磺胺类药物（+增效剂DVD效果较好）或者中药青蒿素。

在饲料中加入清热解毒的中药和天然营养调节剂，不仅能提高动物机体对疫病的抵抗力，更能提供食物的多样性，保证杂食性动物的天然适应性。

6.2、冷季节用药类别（当年11月份—第二分年3月份）：

β-酰胺类：青霉素类如青霉素Na、K盐，氨苄青霉素、阿莫西林等，头孢菌素类如一代头孢拉定、头孢氨苄；二代的头孢克洛；三代的头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟；四代的头孢吡肟等。

氨基糖甙类：链霉素、庆大霉素、硫酸卡那霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素等

林可胺类：林可霉素、克林霉素。

喹诺酮类：恩诺沙星、氟哌酸、加替沙星。

喹恶啉类：痢菌净（乙酰甲喹）、喹烯酮。

多粘菌素类：多粘菌素、杆菌肽、恩拉霉素。

增效剂:舒巴坦、克拉维酸钾。  

     6.3、热季节用药类别（4月份—10月份）：

喹诺酮类：沙拉沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星。

四环素类：多西环素、四环素、金霉素、土霉素。

大环内脂类（在碱性环境中增效）：红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、乙酰螺旋霉素、阿齐霉素等。

酰胺醇类（氯霉素类）：氟苯尼考、甲砜霉素。

磺胺类：磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺噻唑等。

抗菌增效剂：TMP、DVD。

6.4、预备用药类别（只是作为预选，用药期也不应超过半年，再停用半年）：

截短侧耳类（泰妙灵、沃尼妙灵），此类药物与聚醚类抗球虫药禁用，在实际生产中可以和其他多种类药物组方在饲料中投喂；

甲硝唑；            

硝基呋喃类：呋喃唑酮。

7、联合用药配伍方略

7.1、冷期推荐联合配伍方剂

7.1.1、呼吸道疾病治疗联合组方：

青霉素类+多粘类+增效剂

青霉素类+喹诺酮类+氨基糖甙类+增效剂（庆大霉素、卡那霉素不宜配伍）

氨基糖甙类+林可胺类

7.1.2、消化道疾病联合治疗组方：

喹诺酮类+氨基糖甙类（庆大霉素、卡那霉素不宜配伍）

7.2、热期推荐联合配伍方剂（以下很多药物联合配伍后会使这些药物的毒性增强，实际生产上必须谨慎操作）：

四环素+磺胺类+喹诺酮类+TMP

四环素+氯霉素类+TMP

氯霉素类+磺胺类

氯霉素类+喹诺酮类

大环内脂类+碳酸氢钠+氯霉素类

磺胺类+DVD（对球虫病疗效较好！）

8、小结：目前畜牧养殖场在兽药市场的误导下，用药十分混乱，形成极其被动的局面。很多养殖场被迫定期进行药敏检测，寻求药物效果的改善。与其被动应付，更应当积极制定间隔用药策略。本文中介绍的一整套间隔用药程序，各畜牧养殖场可根据各自特点进行适当调整。规范用药，杜绝误用滥用抗菌素现象，这也是兽医工作者必有的良知和责任！

                                   2012-6-18

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