多肽类抗生素饲料添加剂-恩拉霉素

hanuorui

摘要：抗生素自首次以低浓度添加到动物饲料中用于促生长至今已有近60年的历史。

今天，抗生素饲料添加剂在发挥促进动物生长和改善饲料利用率的同时，也产生了许多问题，特别是耐药性的产生和动物性食品中药物残留已引起社会广泛关注。作为专用的抗生素类饲料添加剂，恩拉霉素由于其良好促生长效果，以及在公共方面的安全性，至使其在促进动物生长方面的应用正日益受到关注。

关键词：饲料添加剂；恩拉霉素；抗生素恩拉霉素(Enramyein)，又名安来霉素、恩霉素。它是由先灵保雅动物保健品公司(Schering Plough Animal Health Corp.)生产的一种多肽类抗生素，由微生物发酵产生[1,2]。恩拉霉素在20世纪60年代首次由日本武田公司研究所开发生产，并因其强大的杀菌作用而被命名为Enduracidin，之后世界卫生组织(WHO)确定其通用名为恩拉霉素。1973年日本正式批准该药为抗生索饲料添加剂并应用至今。1993年日本武田药品工业株式会社向中国农业部申请登记注册该药[3]。

作为一种全新的多肽类抗生素饲料添加剂，恩拉霉素具有以下优点：

(1)在饲料中具有非常好的稳定性，只需添加微量即具有优良的促生长和改善饲料利用率的作用；

(2)在需氧和厌氧条件下对主要的革兰氏阳性菌都具有强大的杀菌作用；

(3)在肠道内不被降解，保持原有的抗菌活性；

(4)与临床上现有的抗生素或抗菌药之间无交叉耐药性；(5)细菌的耐药性产生非常缓慢，即使出现，耐药性也不稳定，而且易丢失；

(6)由于口服不被肠管吸收，因而不会引起动物性食品药物残留问题。正因为如此，目前该产品在世界许多国家被推荐为抗生素促生长剂用。

1.理化特性

恩拉霉素是一种有机碱，其盐酸盐为白色结晶性粉沫，分子量约为2500，融点为238-245℃。本品易溶于稀盐酸和二甲亚砜，可溶于甲醇、含水乙醇，难溶于乙醇和丙酮，不溶于苯、氯仿等[4,5]。

恩拉霉素的化学结构可通过部分水解肽键的方法测定。现已证实，恩拉霉素是由包括13个不同种类的17个氨基酸分子和脂肪酸分子所组成，其中氨基酸分子构成环状多肽结构，脂肪酸位于多肽结构末端。据其末端脂肪酸种类不同，得到A、B两种组分。恩拉霉素则是由这两种组分组成的混合物。

用作饲料添加剂的恩拉霉素是由发酵液内菌丝体经过滤并进一步干燥后制得。盐酸恩拉霉素(晶体)通常对热和潮湿非常稳定，只有长期在极其高温和高湿条件下储藏才会受到影响。在干燥环境中即使温度高达80-100℃也几乎不分解，对光照也有极好的稳定性。由恩拉霉素制成的添加药品同样具有很高的稳定性，在室温下长时储藏很少降解【6】。添加药品与饲料混合后在室温下长期储藏效价下降甚微，在制成颗粒料过程中也非常稳定H羽。

2.抗菌活性及作用机理

恩拉霉素在体外对革兰氏阳性(G+)菌具有强大的抗菌活性，敏感菌包括梭状芽孢杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌等，最小抑菌浓度(MIC)小于0.39-3.12ug／mln。其中对金黄色葡萄球菌的MIC在0.78-1.56ug／ml之间，对溶血性链球菌和粪链球菌的MIC分别为0.045 ug／ml和3.12ug／ml，对破伤风杆菌、肉毒杆菌、魏氏梭菌等产气荚膜梭状芽孢杆菌的MIC小于0.78ug／m1[9-11]。恩拉霉素虽然对需氧菌具有抗菌活性，但对革兰氏阴性菌(G-)几乎无作用，如对大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺菌等G-菌的MIC均大于100ug／m1【9】。

恩拉霉素与目前临床常用的其他抗生素或抗菌药问不存在任何交叉耐药性。从对四环素、磺胺药、链霉素、青霉素、卡那霉素、氯霉素、半合成青霉素及头孢菌素等具有单一或多重耐药的6000株金黄色葡萄球菌中挑选出具有不同噬菌体类型的100株细菌进行体外敏感性试验，结果表明，恩拉霉素对这些葡萄球菌的最小抑菌浓度呈单一峰型分布，MIC范围在0.05-1.6ug／ml之间。

至今未发现敏感菌对恩拉霉素产生耐药现象。在实验条件下，耐药性的产生也是非常缓慢的，即使产生也不稳定。如将耐药菌株放入不含恩拉霉素的培养基上经连续数代培养，耐药性便很容易丢失。

通过在金黄色葡萄球菌不同生长期内添加恩拉霉素研究其作用机制。研究结果显示【12】，恩拉霉素只在微生物繁殖期呈现作用，而在分裂期间不产生作用。恩拉霉素不但具有溶菌作用，而且还具有杀菌作用。在恩拉霉素起作用的细菌中，发现有细胞壁先遣物质的聚集。人们从谷氨酸进入胞壁粘肽受抑制这一发现中，认为恩拉霉素的杀菌作用机制与抑制细菌细胞壁形成有关。

就生理特点而言，肠道内容物处于厌氧状态，因而对需氧菌和厌氧菌具有同等效应的抗生素往往推荐作饲料添加剂用。通过研究需氧和厌氧条件对恩拉霉素抗菌活性的影响，结果表明，恩拉霉素在这两种条件下显示同样的抗菌活性。

3.临床应用效果

3.1在鸡的应用效果

恩拉霉素在家禽只需添加微量即可呈现出优良的促进生长和改善饲料利用效率的作用。这种作用在用含恩拉霉素饲料饲喂的肉用鸡和后备种鸡中都能观察到。如同在雏鸡多次重复试验所获得的结果一样，此种改善效果在添加lppm的浓度时亦被证实和观察到。随着药物添加量增加，作用效果也增强。当添加浓度达到3ppm时，其对饲料利用率的改善开始呈现一条平稳的直线【14】。

恩拉霉素的促生长作用在田间试验中也得到证实。据TakedaK等(1975)报到[14】，每组100只肉用鸡从1日龄始用含恩拉霉素的饲料连续饲喂至60日龄。结果显示，三个药物处理组(恩拉霉素的浓度分别为1、2.5、10ppm)的增重效果与对照组相比均存在显著差异(p<0.05或0.01)，料肉比亦均低于对照组。类似结果在其他研究人员进行的实验中也得到证实f15-71。我国学者胥传来‘181等(1997)应用恩拉霉素、金霉素和杆菌肽三种抗生素添加剂加入饲料中，对1 200只AA肉鸡进行生产性能和经济效益对比实验。结果显示，恩拉霉素可以显著改善肉鸡生产性能，用恩拉霉素处理的鸡日增重和饲料转化率均比杆菌肽组明显提高(p<o.05)，经济效益比金霉素和杆菌肽组分别提高3.75％和31.6％。

除提高增重、改善饲料利用率外，恩拉霉素对粪便和垫料中的水分含量及粪臭味也有影响[17,18]。对排软粪或患有肠炎的肉鸡，用含恩拉霉素的药料饲喂后，在多数情况下鸡舍垫料变得干燥。在许多平养试验中，虽然饲喂含恩拉霉素药料的鸡新排出的粪便中水份含量下降并不十分显著，但发现聚积起来的粪便显得干噪，且外观呈粉状。

在另一些添实验中，还发现饲喂含恩拉霉素药料的鸡，鸡粪便臭味明显减轻。

虽然肉用鸡或后备母鸡间出现啄肛癖的因素相当复杂，但在一些饲喂恩拉霉素药料的鸡群中，啄肛癖的爆发率却呈下降趋势[14]。

3.2在育成猪的应用效果

大量的喂养试验表明[19-27]，在育成猪的日粮中添加少量恩拉霉素同样可获得显著的刺激生长和改善饲料利用率的作用。多次重复试验显示，饲料中添加lppm的恩拉霉素就有显著的促生长作用，且随着药物浓度增加，促生长作用增强。根据大量田间实验结果统计学分析得出，在育成猪要达到大于5％的生长改善效果时，恩拉霉素的添加浓度至少需达到2.5ppm【l9】。

抗生素在畜牧业中广泛用作饲料添加剂的同时，其作用模式也成了一个活跃的研究领域，目前最常见的假设主要有如下几点【28】：

(1)疾病控制效应，使得引起临床和亚临床感染的微生物受到抑制；(2)提高动物的肠道对营养物质的利用效率；(3)抑制肠道菌生成有害物质；(4)通过减少微生物对必须营养物质的分解或促进能合成养分的细菌生长，起到营养节省效应；(5)代谢作用。实验证实[27]，恩拉霉素不仅在肠道内具有抗菌活性，而且可显著减少低分子量含氮化合物(氨基氮)的生成，最终减少动物体内血液中氨基氮浓度。饲喂含恩拉霉素药料的猪由于其血液和肠道内氨基氮含量减少，从而减轻了氨基氮的有害作用。另一些实验表明，恩拉霉素不但在营养均衡的猪具有促生长作用，面且添加在维生素和矿物质缺乏的饲料中，猪的增重和饲料利用率也能得到较大改善，且营养缺乏症状明显减轻[29]。

4.毒性及靶动物安全性

恩拉霉素毒性很低。据Yokotani T(1975)报到[30]，大鼠、小鼠内服LD50均大于10000mg／kg.B.W.，而皮下或肌内注射LD50均大于5000mg／kg·B.W；腹腔注射LDso：

小鼠为750-830 mg／kg·B.W，大鼠为830-910 mg／kg·B.W；静脉注射LD50：小鼠为30-31.2 mg／kg·B.W，大鼠为66-77 mg／kg·B.W，犬为100-150 mg／kg·B.W。急性毒性实验显示，恩拉霉索在口服、皮下或肌肉注射给药时实际无毒。用含有恩拉霉素的菌丝体口服毒性同样很低。

在亚急性或慢性毒性试验中，恩拉霉素以10000ppm的饲料浓度给大鼠连续饲喂1个月，未发现大鼠的增重、饲料转化率等参数有异常变化[31]。在连续12个月的肌内注射给药实验中，其安全性从组织病理学和生化学方面同样得到证实[32]。含恩拉霉素的菌丝体干品以20％的比例添加到大鼠的饲料中(相当于每千克饲料中含1000毫克的恩拉霉素)，连续饲喂6个月，未观察到对大鼠产生有害影响。

恩拉霉素无致突变和致畸变作用。在局部刺激和皮肤局部应用实验中未观察到该药有局部刺激性和过敏反应现象。

靶动物安全性研究结果表明，恩拉霉素口服给药安全。据TakedaK等(1975)报到瑚1，雏鸡按8000mg／kg·B.W单剂量口服给药未发现毒性，以12.5％的菌丝块(相当于每千克饲料中含675毫克的恩拉霉素)连续饲喂1个月亦未观察到毒性反应。但随着饲料中菌丝体添加量的增加，增重开始减慢，这可能与实验用饲料营养失衡有关，但组织病理学检查未发现毒性作用。在用22.2ppm的饲料浓度长期饲喂实验中，恩拉霉素连续用药300d，对蛋鸡的增重和产蛋性能等无不良影响。

含恩拉霉素的菌丝体于品分别以l％、5％、25％的浓度(分别相当于每千克饲料中含50、250、1 250毫克的恩拉霉素)添加到饲料中，给育成猪连续饲喂1个月。实验结果显示，除高剂量组因营养失衡生长较差外，各剂量组无论是在生化学还是在组织病理学上均束发现有毒性作用。即使将含恩拉霉素的菌丝体于品以4％的高浓度(相当于每千克饲料中含100毫克的恩拉霉素)给育成猪连续饲喂3个月，在生化学和组织学上亦未观察到有害影响，对生长同样无不良影响[34]。

5.残留和环境毒性

残留实验表明，恩拉霉素内服不吸收，药物主要通过粪便排出体外，无需担心组织残留。据FujitaniH等报到[35]，将恩拉霉素分别按100、1000mg／kg·B.W的剂量给兔和鸡强制性口服，在给药后24h内以一定的时间间隔采集血样，进行定量分析，检测限为0.15ppm。检测结果显示，血液中恩拉霉素的浓度低于检测限，表明鸡口服恩拉霉素很少吸收。大鼠口服一定量的恩拉霉素后用微生物法测定其粪便中药物含量。结果显示，在给药后72h内大部分药物(83-97％)以有活性的形式从粪便中排出[36]。

肉鸡和猪用含量高达100ppm的饲料浓度分别连续饲喂9周和3个月，停药后立即测定组织残留，检测限为O.15ug／ml(或g)。测定结果表明，在停药后0-48h内，肉用鸡或猪的任何组织中药物残留均低于检测限[35,37]。

恩拉霉素肌内注射给药吸收缓慢，给药后约6h血液中药浓度达峰值，随后逐渐下降，24h后血液中仍有相当数量的药物存在。进入体内的药物排泄缓慢，在组织中残留期较长，对肝、肾功能也有不良影响，加之能引起注射部位疼痛、红肿等炎性反应，因此临床禁止注射用药。

恩拉霉素药浴对鲤鱼的半数耐受量(TLm)是40-100ppm，用含恩拉霉素的药液直接喷雾植物或用含恩拉霉素饲料饲喂的鸡粪作肥料，对植物生长均无不良影响咧。

研究结果表明，恩拉霉素对环境具有较大的安全性。

主要参考文献:

【1】Higashide E Hatano K，Shibata M，et a1.Enduracidin，a new antibiotic,LStreptomycesfungicidicus.No.B-5477 an enduracidin producing organism【J】.J.Antibiotics，1968。21(2)：126-137.

【2】Asai M，Muroi M，Sugita N，et a1.Enduracidin.a new antibiotic.ILIsolation andcharcterization【J】.J.Antibiotics，1968，21(2)：138-146.

【3】冯静兰，冯忠武，顾进华.进口兽药指南D伽.中国农业大学出版社，1999年5月第一版.113.114.

【4】Mizuno K，Asai M，Horii S，et at.Chemistry of Enduracidins，New Antibiotics[JJ.Antimierob.Ag.Chemother,1970，6-11.

【5】朱模忠，吴新政，朱鑫源等.进口兽药与饲料添加剂手册【M】.上海：上海科技出版社，1996年12月。35.36.

【6】Okada Y Shimaoka H，Hayashi Z，et a1.Properties and stability of Enramycin F5。F10and dried mycelia【J】.“t.Enramycin L 1975，86-94.

【7】Yoshimura I and Fujitani H.Assay method and stability of Enramycin in feeds【J】.Lit.Enramycin L 1975。95-101.

【8】Fujitani H'Yoshimura I，Obam T’et a1.Stability studies of Enramycin in swine feed田.Lit.EnramycinⅡ.1976，92-96.

【9】Nakazawa S，Ono H'Seda R，et a1.Bacteriological studies on enduracidin，a newantibiotic substance【J】.Chemotherapy(Japan)，1968，16：451-459.

【10】Kawakami M，Nagai Y Fujii T'et a1.Antimicrobial activities of Enduracidin(Enramycin)in vitro and in vivo[J1.J.Antibiotics，1971，24(9)：583-586.

【11】Tsuchiya K，Kondo M，Oishi T et a1.Enduracidin，a new antibiotic.皿In vitro andin vivo antimierobial activity【J】.J.Antibiotics，1968，21(2)：147-153.

【12】 Tsuchiya K and Takeuchi Y Enduracidine，an inhibitor of eel／wal／synthesis【J】.J.Antibiotics，1968，21(6)：426-428.

【13】Ota T and Matsub蹦a U.Antimicrobial activity of Enramycin in anerobic conditions【J】.Lit.Enramycin皿1976，1-4.

【14】Takeda K Sassa Y Higuchi K et a1.Studies on the application of a new antibioticEnramycin in poultry【J】.Lit.Enramycin I.1975，33-43.

【15】 Yamada T'Kiyota T.Uchitomi H，et a1.Effectiveness of Streptomyees fungicidicusB5477-M on chick growth【J】.Bulletin of Yamaguchi Prefectural PoulⅡy BreedingStation，1970，11：34-43.

【16】Hamano T'Nakazawa M and Torigai Y Feeding studies of Enramycin in broilers【J】.Lit.Enramycin L 1975，54-56.

【17】Takeda l(’Sassa Y，Higuchi K et a1.Studies on Ertramyein in poultry L Effects ofEnramycin in broiler chickens【J】.Japanese Poultry Science，1974，11：47.

【18】胥传来，周文卿.恩拉霉素在肉鸡日粮中的应用研究.粮食与饲料工业，1997，9：23-25.

【19】Compiled by Takeda Chemical Industries Ltd.A summary report on Enramyeinefficacy in growing pigs【J】.Lit.Enramycin 11.1976.49-54.

【20】Ueyama K，Kawashima N and Maruyama M.Studies on growth promotion effect ofEnramycin in pigs【J】.Lit.EnramycinⅡ’1976，1 1-17.

【2l】Asai N，Kobayaslli J，Sasaki H。et a1.Effects of Enramycin on the efficiency of feed inpigs田.Lit.Enramycin II，1976。1 8-23，.

【22】Uchida，H.,T.Fujimoto，T.Tamori and：Studies on growth promoting effect of Enramycinin pigs【J】.Lit.EnramycinⅡ’1976，5-10，

【23】Kagota,K.and H.Yoneda：Growth promoting effects of a new antibiotic Enramycin inpigs【J】.Lit.Enramycin 11,1976，24-27.

【24】Kitahara H，Nakamura M and Nakano S.Studies OR growth promoting effects ofEnramycin in growing pigs【J】.Lit.Enramycin II，1976，28-30.

【25】Sakamoto Yand Kate Y.Growth promoting effect of Enramycin in growing pigs阴.Lit.EnramycinⅡ，1976，31-35.

【26】Takeda K and Kobayashi T.Effects of Enramycin in fced on growth and feedefficiency ofpigs【J】.Lit.Enramycin I／,1976，4l-48.

【27】Kobayashi'T.and Takeda K.Influence of Enramycin on blood or intestinal ammonialevels following oral administration in pigs【C】.Lit.Enramycin rl,1976，55-57.

【28】.Sunde M L.Istifanus Dafwang，cook M E，et a1.Facts about antibiotics in poultryfeed stiU missing【N】.Feedstuff,Septemper 10，1990，35-38.

【29】Kobayashi T and Takcda K.Influence of Enramycin on utilization of nutrientsfollowing oral administration in pigs【J】.Lit.Enramycin IL 1976，58-62.

【30】Yokotani H and Aomori T.Acute toxicity study of Enramycin【J】.Lit.Ertramycin I，1975。57-60.

【31】Kobayashi T，Takeda，K，Isoda M，et a1.Sub-acute toxicity studies on Enramycin inrats【J】.Lit.Enramycin L 1975，61-69.

【32]Yokotuni H，Ogiwara S，Nakaguchi E et a1.Toxicological Study On Euduracidin inMice，Rabbits，Dogs and Monkeys[J].Ann.Rept.Takeda Res.Lab.。1969，28：76-95.

【33】Takeda Kand Tsukui M.Safety studies of Enramyein in chickens【J】Lit.Enramycin L1975，69.75.

【34]Kobayashi T’.Takeda K，Isoda M，et a1.Studies on the safety of dried mycelialEnramycin in pigs.I.High level feeding study for one monthⅡMedium level feedingstudy for three months【J】.Lit.EnramycinⅡ.1976，63.75.

【35】Fujitani H，Yoshimura I'Sassa Y and Takeda K.Tissue residue studies of Enramycinin chickens【J】.Ut.Enramycin L 1976，80-85.

【36】 Nakano H。Obata T and Kondo S.Fecal excretion of Enramycin following oraladministration in rats【J】.Lit.Enramycin I'1975，76-79.

【37】Fujitam H，Yoshimura I。Kondo S，et a1.Tissue residue studies of Enramycin in pigs【J】.Lit.Enramycin／I,1976。88.91.

Enramycin.A Feed additive of Polypeptide antibiotics

PU Shi-jin(CollegeofAnimalScience应VeterinaryMedicine,Yangzhou University,Yangzhou225009,China

Abstract：It is now 60 years since antibiotics were first added to animal feeds in lowconcentration in order to improve growth and feed efficiency.However,when mostantibiotics are playing a role in improve growth and feed utilization.the questions soon

arose，particularly the development of resistant strains of bacteria and drug residues inanimal food.enramycin is the antibiotic intended exclusively as afeed supplement.and it isan effective growth-promoting agent.Because of its high efficacy in farm animals and itscomplete safety from the public health aspects，enramycin has created all even greaterinterest in animal production.Key words：feed additives；enralnycin；antibiotic

魔刀

猪上最少10ppm才能看到明显效果

小猪快快长

恩啦霉素？没听说过的，替代抗生素的我只听说过溶菌酶的啊，溶菌酵素。。。

christine

对大肠杆菌效果怎么样

1179266627

恩拉霉素主要针对革兰氏阳性菌，而对象大肠杆菌这样的革兰氏阴性菌不起作用

luruikang

恩拉霉素是一种多肽类抗生素，是一种新型抗生素，在厌氧条件下，对革兰氏菌也有很好的效果。促生长效果也很明显。