免疫学技术的发展史及概论

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免疫学技术的发展史及概论

一、免疫学的经验时期

二、经典免疫学时期

1牛痘苗的发现

2减毒疫苗的发明

3抗毒素的发现

4补体的发现

5血清学方法的建立

6免疫化学的研究

7抗体生成理论

三、近代免疫学时期

1细胞转移迟发型超敏反应的成功

2免疫耐受现象的发现

3抗体生成克隆选择

四、现代免疫学时期

1 20世纪 60年代的重要发现

2 20世纪 70年代的重要发现

3 20世纪 80年代的重要发现

4 20世纪 90年代的重要发现

一、免疫学的经验时期

对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始。我国医学家通过对天花病长期临床实践

过程中，对天花病的预防积累了丰富的经验，并创造性地发明了用人痘苗预防天花病的方法。

这在天花病毒发现之前，在医学科学尚未发展之时，实是一项伟大贡献，也是认识机体免疫性的开端。

“以毒攻毒 ”-人痘接种

人痘法始于何时说法不一，但据我国医书考证，认为人痘法的文字记载见于宋真宗时代，即公元 11世纪。但大量医书证明我国直到明代隆庆年间即公元 16世纪，人痘法才有重大改进。在《种痘心法》中记载有时苗和种苗之分，并认为后者更为安全可靠。在清代，即公元

17世纪已在我国推广应用。在 17世纪，不但我国实行人痘苗预防天花，而且也引起邻国的注意，并很快传入了俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。公元 17世纪 70年代,人痘法已经有正式的史实记载. 无疑，人痘法为以后英国医生 Jenner发明牛痘苗和法国疫学家 Pasteur发明减毒疫苗都提供了宝贵经验。

二、经典免疫学时期

1. 牛痘苗的发明

继人痘苗之后，免疫学的一个重要发展首推牛痘苗的发明。它不但弥补了人痘苗的不足，并且可在实验室大量生产，于 1804年传入我国后很快代替了人痘苗。

牛痘苗的发明应归功于英国医生 Jenner，他观察到挤奶女工在患过牛痘后不易得天花病的事实，通过对牛痘苗人体的长期实验，确证接种牛痘苗后可预防天花，并对人体无害。在

1798年发表了他的牛痘苗著作，为人类传染病的预防开创了人工免疫的先声。 Edward Jenner (1749-1822年) 1749年 5月 17日出生在英国西部 Giouce Stersbire，13岁在 Sodbury学医 8年，1792年荣获 ST．Andrew医学博士学位。1796年 5月 14日他成功地完成了一次举世闻名的实验。他从挤奶女工接触牛痘而不生天花这一现象得到了启发，把牛痘 (cowpox)的脓泡液接种于健康的男孩，待反应消退之后再用同样方法接种天花，男孩不再发病。1798年他发表了开创新纪元的牛痘疫苗的报告。这一创造性的发现当时被称为 Jenner牛痘疫苗接种，是人们与天花奋斗长达 200年之久的最重要的武器。 1980年 5月 8日在日内瓦召开的第 33届世界卫生大会 (WHO)上宣布全球消灭天花。在免疫科学真正确立之前， Jenner的贡献是巨大的，所以人们通常把免疫学的起源归功于他。

2. 减毒疫苗的发明

免疫学的发展自 Jenner发明牛痘之后，停滞了将近一个世纪。进入 19世纪后微生物学在法国免疫学家 Pasteur和德国细菌学家 Koch等人的努力下得到了迅速发展。在方法学上

创造性得解决了细菌的分离培养，从而能获得纯种细菌，为人工菌苗的制备创造了条件。 Pasteur更有意识地研究获得减毒菌株的方法，通过系统的科学实验，终于发现了应用物理、化学以及生物学方法可获得的减毒菌株。 1880年，Pasteur发明鸡霍乱杆菌的接种方法； 1881年，Pasteur应用高温培养法制备了炭疽杆菌减毒疫苗；1885年，Pasteur在兔体内连续传代获得了减毒株，制备了狂犬病疫苗。巴氏减毒菌苗的发明为实验免疫学建立了基础。

3. 抗毒素

1890年，德国学者 E von Behring和日本学者北里（ S Kitasato）在 Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免

疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。 Behring于 1891年应用来自动物的免疫血清成功治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。为此，他于 1902年获得了诺贝尔医学奖。

4. 补体的发现

19世纪末，继抗毒素之后，又很快发现了免疫溶菌现象。 1894年，R Pfeiffer用新鲜免

疫血清在豚鼠体内观察到对霍乱弧菌的溶菌现象。 1895年，J Bordet发现溶菌现象中补体和抗体的作用。如果将新鲜免疫血清 56℃加热 30分钟可丧失溶菌能力。他认为在新鲜免疫血清内存在两种不同物质与溶菌作用有关。一种对热稳定的物质称为溶菌素即抗体，有特异性，另一种对热不稳定的物质，可存在于正常血清中，为非特异性成分，称之为补体，它具有溶菌或溶细胞作用，但这种作用必须有抗体存在才能实现。

5. 血清学方法的建立

在抗毒素发现以后的 10年中，相继在免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与其相应细胞或细菌发生反应。

1896年，M von Gruber，HE Durham凝集反应

1897年，P Kraus沉淀反应

1900年，P Ehrlich抗体形成概念

1906年，AP von Wassermann 补体结合反应

6. 免化学的研究

1917年，K Landsteiner 应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性

1929年，M Heidelberger 抗原抗体反应的定量研究

1934年，JR Marrack 抗原抗体反应格子学说

1938年，AW Tiselius, EA Kabat 血清蛋白电泳技术丙种球蛋白

1941年，AH Coons免疫荧光技术

1942年，JT Freund 佐剂

1955年，P Grabar 免疫电泳抗体分子不均一性

7. 抗体生成理论

1897年，P Ehrlich抗体生成学说 : 抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，即是抗毒素。

1881年，L Pasteur制备了炭疽杆菌减毒疫苗

1885年，L Pasteur制备了狂犬病疫苗

三、近代免疫学时期

1. 细胞转移迟发型超敏性的成功

Koch在发现结核杆菌之后，企图用结核杆菌给患者皮下再感染以期达到免疫治疗的目的，结果相反，引起了局部组织坏死，称之为 Koch现象。这一现象具有特异性但与抗体产生无关。直到 1942年，MW Chase等人对 Koch现象进行了深入研究，证明用致敏豚鼠血清转移给正常动物不能引起结核菌素反应，而用细胞转移则能引起阳性反应。首先证明了结核菌素反应不是由抗体引起，而是由致敏细胞引起，从而证明了机体免疫性除能产生体液免疫外还能形成细胞免疫

2. 免疫耐受现象的发现

1945年，RD Owen发现自异卵双生的两头小牛个体内有两种血型红细胞共存，称之为血型细胞镶嵌现象。这种不同血型细胞在彼此体内互不引起免疫反应，把这种现象称为天然

耐受。1953年，RE Billingham，PB Medawar等人在小鼠体内成功地进行了人工诱导耐受实验，给予 Burnet学说以有力的支持。自此经典免疫学的观点受到严重挑战，人们开始注意研究

免疫生物学问题。使免疫学的发展进入了一个新的时期，即免疫生物学时期。

3. 抗体生成克隆选择学说

1958年，澳大利亚 FM Burnet提出抗体生成克隆选择学说：

1. 机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面具有识别抗原的受体。

2. 抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。

3. 胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，形成耐受状态。

4. 免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反应的细胞因子，可形成自身免疫。此学说不仅阐明了抗体产生机制，同时对许多重要免疫生物学现象都做了解答。如对抗原的识别、免疫记忆的形成、自身耐受的建立以及自身免疫的发生等现象。此学说已被免疫学者所接受，促进了现代免疫学的发展。

四、现代免疫学时期

1. 60年代的重要发现

1．在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。

1957年，Glick早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生

1961年，Miller，Good胸腺与细胞免疫

1965年，Gowan淋巴细胞的免疫功能

1969年，Claman，Mitchell T和 B细胞亚群的概念

2．在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。 40年代，抗体的血清球蛋白性质（集中研究抗体的分子结构与生物功能） 50年代， RR Porter木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子抗体活性片段； GM Edelman证明球蛋白是多肽链组成的 60年代，统一抗体名称和分类 IgG，IgM，IgA，发现了 IgD，IgE

2. 70年代的重要发现

1. 免疫应答细胞

机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。

Pernis 淋巴细胞在抗体产生中的协同作用

Feldman T和 B细胞在抗体产生中的协同作用

Unanue 巨噬细胞在免疫应答中作用

2. T细胞亚类的发现

研究 T细胞的发生，分化与功能，对 T细胞亚类的鉴别，对 T细胞抗原识别受体的研究。

Mitchison 辅助性 T细胞

Gershon抑制性 T细胞

Cantor 膜抗原分析法，鉴定不同 T细胞亚类。

3.免疫网络学

1974年，NK Jerne提出免疫网络学说

（1）抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。

（2）抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。

（3）当达到一定量时将引起抗 Ig分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。

（4）使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。

3. 80年代的重要发现

1.抗体多样性遗传控制

利根川进 (日，S.Tonegawa，1939… ) ，利根川进等应用分子杂交技术证明并克隆出 Ig分子 V区和 C区基因。同时应用克隆 cDNA片段为探针，证明了 B细胞在分化发育过程中编码 Ig基因结构，阐明了 Ig抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。1987年获得诺贝尔医学奖。

2.T细胞抗原受体的证明

1983年 Meur证明小鼠和人 T细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）

1984年 Davis分离出小鼠 T细胞受体基因

3.细胞因子研究进展

细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，转化生长因子等。已可通过基因工程技术在原核或真核细胞中进行表达，可以获得纯化的重组型细胞因子，并可进行批量生产，供实验研究和临床应用。

4. 90年代的重要发现

1.抗体库技术

90年代初提出了抗体库技术。抗体库技术简单地说就是用细菌克隆取代 B细胞克隆来表达抗体库（repertoire）。由于 RT-PCR技术的发展，大肠杆菌直接表达有功能性抗体分子片断的成功以及噬菌体显示技术（phage display）的问世，在 90年代初出现噬菌体抗体库（phage antibody library）技术，该技术使得人们从应用 DNA重组技术改造现有的单抗发展到用基因工程技术克隆新的单抗，从而使抗体工程进入一个全新的时期。

2.转基因动物

转基因动物（transgenic animal）是指基因组中整合有外源基因的一类动物，整入动物基因的外源基因被称为转基因（transgene），制备转基因可能只整合入动物的部分组织细胞

的基因组，也可能整合进动物所有组织的基因。我们把只有部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物，称为嵌合体动物（ chimera mosaic animal）。如果动物所有的细胞均整合有外源基因，则具有将外源基因遗传给子代的能力，通常把这类动物称为转基因动物。

3.干细胞治疗

在当代生命科学领域中 ,干细胞研究的巨大进展,正在引起人们高度的关注。美国《科学》

杂志连续 2次将“干细胞研究与应用 ”评为十大科学成果之首,使干细胞研究成为继人类基因

组计划之后最有影响的生命科学的前沿学科,成为当代生命科学领域的热点。干细胞（ stem cells）是一种具有多分化潜能和自我复制功能的早期未分化细胞。在一定条件下,它可以分化成多种功能细胞 ,形成多种组织和器官。如果能将干细胞分离并使它们向特定的方向分化 ,就可以用健康的组织细胞取代病人体内损坏了的组织细胞 ,达到治疗疾病的目的。科学家们认为 ,干细胞研究有着不可估量的医学价值。从理论上说 ,干细胞可以用来治疗各种人类疾病。科学家发现 ,取自人胚胎或骨髓的干细胞可用于培育不同的人体细胞、组织或器官,这有望成为移植器官的新来源。组织器官移植 ,有可能成为攻克人类心脑血管疾病、癌症等重大疾患的根本措施。干细胞及其衍生组织器官的临床广泛应用 ,将导致新的医疗技术革命。

邂逅激情

一秒的出现 是个突破

011102

学习了。谢谢。


补充内容：
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