维生素对动物基因表达影响的研究进展

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[p=30, 2, center][size=2]　　[b]维生素对动物基因表达影响的研究进展[/b][/size][/p][p=30, 2, center][b]　　曹德瑞1，邹晓庭2[/b][/p][p=30, 2, center][b]　　(1.浙江大学饲料科学研究所硕士研究生 2.浙江大学饲料科学研究所教授，硕士生导师)[/b][/p]

　[b]　摘要[/b]:本文综述了维生素对相关基因表达的调控及主要机制,介绍维生素A,C,D,E等对部分基因表达的主要影响。
　　[b]关键词[/b]：维生素;基因表达;调控
　　Recent Advances in the Effects of Vitamins on Gene Expressions
　　Abstract：This article reviewed effects of vitamins on gene expressions and possible mechanism,and introduces effects of vitamin A, vitamin C, vitamin D,and vitamin E on genes expression .
　　Key words:vitamins; gene expression; manipulation
　　各种营养物质作为外部因子与基因表达相互作用, 它们的关系表现在两个方面: 一方面养分的摄入量影响基因表达; 另一方面基因表达的结果影响养分的代谢途径和代谢效率, 并决定动物的营养需要量。随着分子生物学理论和技术的快速发展, 维生素调控基因表达的方式、途径、机制得以不断揭示,其重要性得到了重视。
　　1　维生素调控和影响基因表达的主要方式
　　1. 1　维生素作为酶的辅助因子参与基因表达
　　作为酶的辅助因子参与基因表达的维生素中最典型的例子莫过于生物素, 生物素直接参与葡糖异生作用的重要代谢过程,脂肪酸合成和氨基酸分解代谢。它是作为辅基参与四种羧化酶的催化,即丙酮羧化酶、已酰辅酶A、丙酰辅酶A和β-甲基巴豆酰辅酶A。在哺乳动物中生物素仅来源于饮食,日粮中的蛋白结合生物素被肠粘膜中的生物素酶分开。Maeda等(1996)试验报道,大鼠生物素缺乏组中氨基酸转氨甲酰酶(OTC)的活力明显低于生物素充足组, 前者肝脏中OTC基因表达比后者低40%。这些数据表明生物素缺乏导致了OTC活力和OTCmRNA数量减少。
　　1.2 维生素作为一系列蛋白质转录因子的一部分，影响多种基因的表达
　　维生素可作为蛋白质转录因子的一部分，对基因的表达产生影响，这里以维生素A的氧化代谢产物视黄酸为例子。视黄酸受体是与视黄酸特异结合的核内受体,属于类固醇激素核受体超家族成员,位于细胞核基因转录的调控区,目前已知的受其调控的基因超过50种,其中很重要的是生长激素和生长因子(包括IGFs),视黄酸与视黄酸受体结合后通过启动和调节这些基因的转录来影响细胞的生长分化。
　　1.3 维生素作为DNA结合蛋白在许多蛋白的基因水平上起作用
　　维生素可通过DNA结合蛋白在许多蛋白的基因水平上起作用，典型的例子是维生素D。维生素D 在核里与受体蛋白(VDR)结合,维生素D受体蛋白由大约100个氨基酸和2个锌指构成。至今已证实维生素D受体蛋白存在于34 种不同的细胞中,并很有可能是正常细胞核的组成部分。这是因为每一个细胞都需要通过Ca2+的转运来调节其新陈代谢,而钙结合蛋白的合成就需要维生素D的参与, 其他如骨钙素、降血糖素、Ⅰ型胶原蛋白、白细胞介素Ⅰ等基因的转录都受到维生素D的调控。
　　2　部分维生素对基因表达的主要影响
　　2.1 维生素A
　　维生素A的氧化代谢产物视黄醛与细胞核的视黄酸受体结合可以调节特异基因的表达。视黄酸受体分为3种，它们都有相同的基本结构,3种受体蛋白都有A～F6个不同的模式结构区域,其中C 区主要参与DNA顺序的识别,为DNA结合域;E区为配体结合区; A/B区为不依赖配体的细胞、组织特异性的转录激活自调节功能区。此外,在细胞浆内还存在视黄酸结合蛋白(CRABP),它穿梭于细胞浆和细胞核之间,将视黄酸从细胞浆运输到核内染色体上的受体部位,然后释放出来回到胞浆。视黄酸与视黄酸受体结合后以二聚体的形式与某些特异性DNA序列结合, 进而调节邻近基因的表达。与受体结合的靶序列被称为视黄酸效应元件(RARE),它一般存在于靶基因的启动子及调控顺序部分。视黄酸作为一系列蛋白质转录因子的一部分,对多种基因的表达有影响。视黄酸与视黄酸受体结合后通过启动和调节基因的转录来影响细胞的生长分化。视黄酸可通过对视黄酸受体的调节增强免疫细胞功能(杨毅等,2000;王卫平等,1998)。视黄酸受体作为核内受体具有与染色体DNA结合和调控基因表达的功能,当视黄酸受体结合了视黄酸而被活化后可对一系列受其调控的基因产生“扳机”效应。同源异性盒基因(Hox基因)属于发育基因,是一大类从时间和空间上对生物体的生长、发育进行协调和控制的调控基因。视黄酸可通过调控Hox基因的表达来影响胚胎发育(刘恭平和朱清华,2000;樊建设等, 1999)。Fu等的报道表明,维生素A可以对IGF系统产生影响，饲喂缺乏维生素A的饲粮一段时间，1日龄的日本公鹌鹑与对照组相比,血清中IGF-ImRNA的水平下降了22%，同时,睾丸、肺、肝脏和心脏中的IGF-ImRNA水平也下降了21%～52%。
　　2.2 维生素D
　　维生素D是通过DNA结合蛋白在许多蛋白的基因水平上对基因表达进行调节的。1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式,是固醇类激素,其生物学活性主要受胞内特定受体介导。维生素D对相关基因的调控表现在(1)维生素D对骨代谢具有调控作用。1,25(OH)2D3通过作用于靶细胞核内高度特异性的维生素D受体蛋白而调节血钙和骨钙化。维生素D受体蛋白是已知调节骨钙素(OC)的基因, 1,25(OH)2D3 介导的骨钙素转化和表达是通过维生素D受体蛋白上的DNA结合区和靶基因启动子附近的反应元件,即维生素D反应元件(VDRE)相互作用,从而改变局部的超螺旋状态而调节基因的表达来实现的(Staal等, 1996)。(2)高水平的1,25(OH)2D3可以抑制甲状旁腺素的基因转录。1,25(OH)2D3可使原代培养牛甲状旁腺主细胞甲状旁腺素mRNA水平和甲状旁腺素分泌显著降低。在大鼠造骨细胞中,1,25(OH)2D3可以通过抑制P2增强子的活性,降低甲状旁腺素受体(PTHR)基因表达成mRNA的水平(Amizuka等,1999)。
　　2.3 维生素E
　　维生素E又称生育酚,是动物必须从食物中摄取的微量营养素之一,具有重要的生物学功能。α- 生育酚是维生素E的主要活性形式,在鼠肝脏中α-生育酚转运蛋白(α-tocopherol transfer protein,α-TTP)基因的表达不受日粮维生素E的影响,但日粮中蛋白质不足会影响该基因的表达(Shaw和Huang,1998)。维生素E可以通过抑制自由基的形成,抑制核酸内切酶的活化,加快受损DNA的清除等一系列途径减轻自由基对细胞膜中多不饱和脂肪酸，膜的富含巯基的蛋白质成分以及细胞骨架与核酸的损伤(于芳，2002)。维生素E对部分基因的调控表现在：(1)在日粮中添加维生素E可以降低活性氧水平以及活性氧诱发的DNA损伤。α-生育酚能抑制CD36基因mRNA和蛋白质的表达，降低动脉平滑肌脂蛋白氧化，减少泡状细胞形成，具有抗动脉硬化作用(Ricciarelli等,2000)。(2)维生素E能清除细胞内·NO和·OH，从而阻止它们对碱基的破坏。(3)维生素E可以通过减轻金属离子对DNA的加合作用从而抑制染色体的改变,铬可以引起DNA单链断裂和DNA加合,维生素E可以抑制铬所造成的DNA损伤。维生素E可以诱发角质细胞中热蛋白基因HSP70的表达，这表明维生素E对于铬引起的基因毒性具有保护作用,当铁离子存在时,维生素E可以减少H2O2诱发的DNA的加合作用。(4) 维生素E具有抑制c-Myc基因的表达,诱导白血病细胞凋亡，抑制白血病细胞的增殖等功能(张敬等,2001)。
　　2.4 维生素C
　　维生素C可以影响阿朴蛋白A-Ⅰ基因的表达。Ikeda(1996)实验表明，维生素C缺乏组血清阿朴蛋白A-Ⅰ浓度降低,肝脏中阿朴蛋白A-ⅠmRNA水平在维生素C缺乏组比正常组降低了40%。由于实验中对维生素C缺乏组与维生素C充足组比较,肝脏阿朴蛋白A-Ⅰ基因的转录速率无明显别,说明维生素C是在转录后影响阿朴蛋白A-Ⅰ基因的表达。由于肝脏阿朴蛋白A-ⅠmRNA与肝脏维生素C浓度间的紧密关系显示维生素C可促使肝脏阿朴蛋白A-ⅠmRNA的稳定。关于维生素C缺乏调节肝脏阿朴蛋白A-Ⅰ合成的机理依然不清楚。但不管其机理如何,实验已经证明了维生素C 确实能影响肝脏阿朴蛋白A-ⅠmRNA的水平,而且是在转录后水平起作用。
　　2.5其他维生素
　　维生素K族化合物是2-甲基-1,4- 萘醌的系列衍生物,包括维生素K1维生素K2和维生素K3。维生素K对部分基因的调控表现在：(1)维生素K在体内可以以辅酶的形式发挥作用，来完成对凝血因子的调控。维生素K辅酶活性形式是氢醌(KH2),反应时被分子氧氧化为环氧化合物(KO)提供能量,使底物蛋白谷氨酸残基的γ位结合CO2变成γ-羧化谷氨酸,KO形式的维生素K在二硫醇依赖性还原酶的作用下,重新转变为KH2形式,构成体内”维生素K2循环”。肝源性凝血因子Ⅱ,Ⅻ,Ⅳ,Ⅹ及凝血抑制因子蛋白C,X,Z等在肝脏翻译合成后并不具备活性,在谷氨酸羧化酶与维生素K的协同作用下，结构中的谷氨酸残基被修饰为γ-羧化谷氨酸残基，凝血因子等蛋白被激活γ-羧化谷氨酸残基与Ca2+结合后!引起Ca2+蛋白质,磷脂三者间相互作用,激发凝血反应。(2)维生素K对维生素K依赖性骨蛋白具有调控作用。维生素K依赖性骨蛋白之一的骨钙素的合成受维生素D 与维生素K 的共同调节,维生素K参与蛋白质的翻译后羧化修饰过程(赵新华，1998)。
　　3.其他维生素
　　多种维生素对基因的表达都有影响,而且有些直接参与基因表达的调节。
　　下表汇总了部分维生素对基因表达的调控作用。
　　维生素对基因表达的作用：[table=98%]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]维生素[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]作用效果及位点[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VA[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VA[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt]受体及其他蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进转录[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VB6[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]类固醇受体[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进转录[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VC[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]原胶原蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进转录与翻译[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VK[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]凝血酶原[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进转录后谷氨酸残基羧化[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]叶酸[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]DNA,RNA[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进嘌呤和嘧啶合成[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VB1[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]作为TPP的组成部分，[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt]参与生物能代谢[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VB2[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]作为FAD的组成部分，参与ATP合成[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VB2[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进嘌呤和嘧啶合成[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]烟酸[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]作为NAD的组成部分，参与ATP合成[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VB6[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进嘌呤和嘧啶合成[/size][/font][font=宋体][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VD[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]钙结合蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]促进转录[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]VE[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋体][size=10.5pt]保护DNA，防止自由基破坏[/size][/font][/p][/td][/tr]
[/table]
　　4 结语
　　多种维生素对多种(成千上万) 基因的表达都有影响, 因此这方面的研究范围十分广阔。作者认为在以后一段时间内对于维生素影响基因表达的研究可能会集中在以下3 个方面:(1)维生素影响基因表达进而影响动物生理活动的机制, 其中包括其缺乏症和中毒症的具体分子机制; (2)维生素影响基因表达进而影响动物生产水平(如: 瘦肉率、乳脂率、产蛋率、日增重、受胎率、产仔率等) 的具体分子机制; (3)一种或几种维生素和其它营养素(如: 其它维生素、蛋白质和氨基酸、碳水化合物、脂肪酸、微量元素等) 在影响基因表达过程中的相互作用关系的具体分子机制。
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pgj0901

讲得有道理

enwen

非常感谢！写的很好。

jefflelele

谢谢分享!