精氨酸的免疫作用

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　　在人和动物营养中，精氨酸的免疫作用对人的健康和动物的生长是不可忽视的。精氨酸是半必需的二元氨基酸，能通过尿素循环由其它氨基酸合成，但在合成代谢(幼年和受伤)或应激(败血症、划伤和氮负然树期，内源精氨酸是必需的，以确保动物获得理想，触长和维持体内的氮平衡。在尿素循环中，精氨酸是通过鸟氨酸转化成瓜氨酸后合成的，由于精氨酸在尿素循环中位置的特殊性，它在消除氨中毒的过程中起重要作用。瓜氨酸能替代精氨酸并促进动物生长，鸟氨酸能参与精氨酸的很多生物化学和药理学的过程，但不能替代精氨酸。为保持动物的理想生长，精氨酸参与其它氨基酸、肽(如起重要免疫作用的胸腺素、胸腺喷丁和促吞噬肽)和蛋白质(如组蛋白)的生物合成。另外，精氨酸也是高能物质磷酸肌酸的合成原料胍乙酸唯一的氨基来源。通过鸟氨酸转换，精氨酸是多胺合成的第二物质。最近的研究发现，精氨酸转换生成瓜氨酸和一氧化氮(NO)，其中NO是最近发现的一种分子效应器和神经递质，同时，精氨酸也是一种潜在的内分泌促分泌物质，这最后两个功能主要是作为精氨酸的免疫作用。
　　1 精氨酸的生理生化功能
　　1.l精氨酸—一氧化氮(NO)途径
　　在大多数的哺乳动物组织中，包括内皮细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞，T淋巴细胞，柱状细胞，星状细胞，肾上腺组织和神经元，精氨酸通过脱氨基反应生成的NO或相似的含氮化合物，至少有两种形式的NO激活酶催化该反应，一种是结构酶，另一种是诱导酶。从化学和药理学上，内皮细胞相当于内皮释放因子，产生NO调节与内皮屏障相连的白细胞，而内皮细胞膨胀的脉管系统在受伤或感染时对免疫细胞的流量控制具有重要作用.另外，内皮细胞产生的NO也是肿瘤细胞的溶解酶。从免疫方面来说，免疫系统细胞产生的NO似乎不是很重要，但啮齿动物的巨噬细胞通过L一精氨酸生成的NO来抑制细胞生长或细胞毒性作用以抵抗真菌。细菌和寄生虫。在代谢过程中，瓜氨酸或鸟氨酸是否能替代精氨酸，还有待进一步研究。大多数的研究表明，人类巨噬细胞发挥其细胞毒性作用独立于L一精氨酸的氧化，仅有一个研究表明通过L一精氨酸一NO途径对人的巨噬细胞的细胞毒性有影响，而证明生成NO的必需辅助因子的四氢生物蝶吟不是由人类巨噬细胞合成是有困难的，为此，在人类巨噬细胞这条途径还需要证实。用牛型结核菌或短小棒状杆菌菌苗或活性γ一干扰素或脂多糖(长时间)为抗原接种啮齿动物，巨噬细胞由L一精氨酸产生的NO对肿瘤细胞是细胞毒性的，星状细胞产生NO对肝细胞是有毒的，这就表明精氨酸对脓毒性体克有积极作用。NO抑制细胞增殖及它的细胞毒性作用抑制靶细胞中铁一流酶的作用，包括顺乌头酸酶，核糖核苷酸还原酶，NADH(还原型烟酷胺二核柑酸)-辅酶Q氧化还原酶和琥珀酸辅酶Q氧化还原酶。靶细胞细胞毒性代谢的特征表现是抑制线粒体的呼吸、阻碍三羧酸循环、脱氧核糖核酸的合成和细胞间离子的损失。
　　在鼠的细胞毒性T淋巴细胞中(也称杀伤性T细胞)发现活性NO合成酶。0.04mml一精氨酸是人类T一淋巴细胞增殖最理想的，并可被硝普酸钠(SNP)和S一亚硝基乙酸青霉胺(SNAP)作为NO的外源供体来代替精氨酸，这些表明淋巴细胞的产生和对NO的应答有内分泌和旁分泌两种方式。高浓度的NO抑制淋巴细胞的增殖，在这种情况下，就由巨噬细胞调节淋巴细胞的增殖。异源的移植物浸润细胞与同源的相比产生大量的NO，这暗示NO在异基因移植排斥反应中有作用，最近证实NO在组织损伤时还能调节诱导免疫复合物的产生。
　　在肾上腺和垂体的神经兴奋作用过程中，学者发现了NO合成酶的免疫反应，Bredt等(1990)认为NO对这两个区域的激素释放有重要作用。引起内皮细胞释放NO的乙酸胆碱可使细胞间的CGMP升高，提高了肾上腺的髓质和皮质细胞间cGMP物质的释放，如乙酸胆碱能刺激儿茶酚胺的释放。乙酸胆碱也刺激一些激素的分泌，如胰岛素、催乳激素和生长激素，可能依胆碱能和精氨酸诱导激素分泌的代谢机制均由NO调节。
　　1.2 精氨酸作为内分泌促分泌物
　　1.2.l 胰腺激素和肾上腺激素精氨酸能引导机体的几个部位产生激素，如胰腺、肾上腺、垂体和肝脏。精氨酸调节产生的胰腺激素包括胰高血糖素、胰腺多肽、促胃液素(胃泌素)、生长激素释放抑制激素和胰岛素。精氨酸与其它单独的10种必需氨基酸相比拥有强大的胰岛素生成活性，不管以何种给药方法(口服、静脉注射或十二指肠内)都相当于10种氨基酸的总和。鸟氨酸也能引导胰岛素的分泌，胰岛素积极参与免疫反应阶段的增生，如果供给胰岛素、胆胺和硒，在没有血清的情况下也能培养淋巴细胞。精氨酸能引起肾上腺释放儿茶酚胺，而胆碱能受体在整个免疫系统中都存在，包括胸腺骨髓干细胞和淋巴细胞，这些的胆碱能刺激提高B淋巴细胞、T淋巴细胞和多功能干细胞的应答。
　　1.2.2 垂体激素 从免疫学观点来看，精氨酸诱导垂体释放催乳素和生长激素是最重要的。胰岛素样生长因子1(IGF-l)水平在给精氨酸后升高，虽然从肝脏中释放的IGF-l可能不是由于精氨酸直接作用的结果，但是精氨酸对生长激素的释放是很重要的。Barbul等(1984)认为催乳素是免疫应答而不是直接的免疫刺激，但是最近的研究表明，催乳素对细胞和体液免疫有直接的影响。体外研究催乳素对免疫细胞的影响所得结论不同，需要生长的牛胎儿体内血清的催乳素浓度较高;在体内，由于它的交叉反应和与生长激素的竞争性结合，单独研究催乳素的免疫作用是非常困难的。催乳素的免疫受体存在于胸腺瘤细胞、单核细胞、正常B淋巴细胞和T淋巴细胞中，用催乳素进行免疫反应时，正常鼠的淋巴细胞就会分泌调节分子。体内和体外的研究表明，催乳素的结合或分泌受抑制将改变胸腺细胞和脾细胞的发育和抑制T细胞反应。在长期应激情况下，催乳素诱导血清胸腺因子和免疫激活的产生。有体内实验表明：给鼠饲喂多巴胺增效剂抑制催乳素的产生，精氨酸增强鼠的延迟性讨敏反应。多巴胺增效剂抑制催乳素的释放后，精氨酸对胸腺淋巴细胞数量总和或胸腺淋巴细胞转化无影响。因此，阻碍催乳素的分泌将消除体内一些精氨酸的免疫作用。还有研究表明，提高血清中催乳素水平可能会影响淋巴细胞的生成、催乳素的反应和体内精氨酸的部分免疫作用。
　　人口服或静脉注射精氨酸能明显引起成年人(l0-40g)和小孩(0.5g/kg)垂体释放生长激素。鸟氨酸也能诱导生长激素的释放，与精氨酸相比虽然浓度低，但时间长。精氨酸诱导的生长激素释放不会随着年龄而消失，不像运动诱导的生长激素释放。在男性中生长激素的释放较少，用雌激素预处理后提高生长激素的释放。通过胆碱能机制，精氨酸诱导生长激素在中枢神经系统的释放，精氨酸诱导生长激素释放的机制已充分被解释，是由于抑制了垂体生长激素的释放。
　　免疫系统的单核细胞和淋巴细胞中均存在生长激素受体，生长激素提高巨噬细胞、嗜中性粒细胞和自然杀伤细胞(NK)的活性，增强细胞毒性T淋巴细胞体外的活力、体内外源凝集素诱导T细胞增殖和白细胞介素一2合成的能力。生长激素的胸腺作用包括提高胸腺内淋巴细胞的增殖、体内血清胸腺因子的产生和胸腺复原转化;生长激素还能促进伤口的愈合。减少异基因移植物排斥反应的时间和最近研究的抑制肿瘤的转移，生长激素的这些作用都能通过供给精氨酸来实现。自从在单核细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞中发现受体后，一些作用可能由胰岛素样生长因子(IGF-l)来调节，而B淋巴细胞和巨噬细胞能分泌具有IGF-l生物活性的分子;体外研究表明，IGF-l可增强自然杀伤细胞的活性、调节T淋巴细胞的活性和促进体内创伤的愈合，生长激素的很多作用可通过局部的IGF一1水平来调节。最近临床研究表明，用IGF-l水平作为精氨酸诱导生长激素的释放的指示剂比生长激素的实际水平更可靠。最后，切除垂体后的动物免疫反应受到严重的损伤，只要这些动物有完整的胸腺，催乳素和(或)生长激素能在这些动物中恢复免疫活性。这些表明催乳素、生长激素和IGF-l是精氨酸免疫刺激作用的一部分。
　　2 体外精氨酸对免疫细胞的影响
　　总的来说，精氨酸是哺乳动物细胞培育所必需的，瓜氨酸能代替精氨酸而鸟氨酸则不能，这种代替与动物需要精氨酸体内瓜氨酸代替精氨酸以获得理想生长相似。巨噬细胞在培养中需要精氨酸，不仅是为了生成NO，也是为了其它的肿瘤毒素因子的产生。另外，精氨酸的存在，巨噬细胞能抵抗单纯疮疹病毒的传染。
　　如果培养基中没有精氨酸，外周血液中淋巴细胞对伴刀豆凝集素A(ConA)和植物凝血素(PHA)反应的有丝分裂被减少60%-80%，但没有细胞死亡;精氨酸的浓度在40-50pM间反应正常，但为了理想的有丝分裂反应，鸟氨酸不能代替精氨酸。Christie等(1981)用一个可逆的模型α一氨基一ε一脒基乙酸(精氨酸的可逆性竞争抑制剂)抑制人外周血液淋巴细胞的PHA反应证明，淋巴细胞转化反应绝对需要精氨酸。而接种促细胞分裂剂6h内发现精氨酸激酶的活性升高，这表明精氨酸被生成鸟氨酸以合成多胺所必需，多胺是促细胞分裂刺激后最早被发现的物质。如果缺乏精氨酸，淋巴细胞中蛋白质和RNA合成量绝不比DNA合成的少。Barbul(1990)体外研究表明，缺乏精氨酸使IL-2、可溶的IL一2受体和IFN-γ的产生量只有正常的65%-80%。另外，在培养基中供给超量的精氨酸提高了自然杀伤细胞的活性。在美洲商陆有丝分裂原(PWM)作抗原，用鸟氨酸来培育，提高了外周血液中淋巴细胞的IgM和IgG的含量。在混合淋巴细胞培养基中，L一鸟氨酸抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖，在同样的浓度下(3-9mM/1)，用促细胞分裂剂刺激淋巴细胞培养液，鸟氨酸不抑制混合淋巴细胞培养液中IL一2和干扰素的生产或增殖。精氨酸和腐胺(肉毒碱)在10mM的浓度时抑制细胞毒性T细胞的生成与鸟氨酸相似。但值得注意的是，氨基酸的超药理浓度与体内的关联性是很难理解的。
　　3 精氨酸对体内的免疫调节
　　3.1 促胸腺作用
　　精氨酸对正常实验者、肿瘤抑制者、烧伤者、脓毒性患者、受伤者、糖尿病患者、免疫减弱者或老年者的免疫功能有积极作用，这种免疫调节可能部分来源于精氨酸对胸腺组织的影响和淋巴细胞的无性缺乏或扩张。在研究精氨酸对伤口治疗的影响时注意到，大白鼠和小鼠背部受伤后精氨酸使胸腺的退化与对照组相比减到最少并提高了胸腺重量，对于其它疾病。伤病或应激模型包括小鼠感染鼠肉瘤病毒、部分身体的横卧保定、动物单侧或两侧骨折、动物被烧伤30%和遗传性肥胖糖尿病患者，精氨酸具有同样的效果。另外，在人用含高精氨酸水平的全肠道外营养(TPN)也得到同样的结果。给动物精氨酸后胸腺增重是由于促进了动物胸腺细胞构成、胸腺细胞的排出和提高了对促分裂素的转化，而且精氨酸促胸腺的作用起动迅速，可在给小鼠停止治疗后持续6周，但是，这些作用都有剂量限制，只要起作用后，高剂量的精氨酸是没有作用的。鸟氨酸有与精氨酸一样的促胸腺作用，但是其它的氨基酸或经精氨酸代谢生成的多胺类物质包括瓜氨酸、肌胺、精脒、腐胺和胍基丁胺都没有此作用，这表明精氨酸对胸腺作用不是提高了多胺的合成，Seifter等(1980)认为这与精氨酸和乌氨酸的垂体促分泌素的活性有关，这结论被一个完整的下丘脑一胸腺轴是精氨酸和鸟氨酸促胸腺分泌作用所必需的所支持。最近证实，生长激素和催乳素增加胸腺的尺寸、刺激胸腺的DNA、RNA和蛋白质的合成以及诱导人和啮齿动物胸腺素的分泌。
　　3.2 对免疫因子的作用
　　Reynolds等(1990)认为精氨酸提高正常小鼠胸腺的重量、脾T细胞对抗原ConA的有丝分裂、自然杀伤(NK)细胞诱导干扰素的活性和淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞的合成。相似研究表明精氨酸提高了多聚免疫复合物诱导NK细胞的活性，相反，精氨酸并不提高大白鼠模型中淋巴细胞对抗原PHA、PWM和ConA的增生。给健康的志愿者食物中添加精氨酸提高了外周血液中淋巴细胞对抗原ConA和PHA的有丝分裂，而精氨酸对淋巴细胞的总数和T/B淋巴细胞的比值没有影响。后来的研究，供给精氨酸加快创伤治愈和提高淋巴细胞的免疫反应，但CD3和CD4的辅助因子或诱导剂、CD8的抑制剂和细胞毒性细胞的数量没有明显的改变，另外IL一2或γ一干扰素的生成也无明显改变。一些研究认为，精氨酸降低了CD8细胞的数量和百分比，而且明显提高了CD4/CD8的比率。最近研究发现，给健康实验者补充精氨酸提高了NK和LAK细胞的活性，虽然T细胞的绝对数量没有提高，但细胞表达 CD56+、CD8+/CD56十和CD8+/CD11b+表型增加，细胞表型的决定特性被精氨酸所影响。
　　3.3 精氨酸的抗肿瘤作用
　　精氨酸具有很重要的、与免疫有关的抗肿瘤特性，它可在不同动物模型中防止由乙酸胺、7，12一二甲基苯并蒽和N一甲基一N一亚硝基脲诱导的化学转化，但不阻止异烟肼(抗结核病药)和肼。在没有其它影响因素时，小鼠接种致瘤病毒后，精氨酸能提高潜伏时间、减少肿瘤的尺寸和缩短肿瘤倒退的时间;在几种可转移肿瘤模型中，精氨酸可抑制肿瘤的生长。减少潜伏的时间和提高宿主的生存时间。可转移肿瘤有多种免疫原性，依靠人类白细胞抗原(HLA)的相溶性、肿瘤相关抗原的表达和肿瘤继代转移的次数，相反，化学转移和几种不同的诱导转移有高度的免疫原性。Reynolds等(1991)研究证明了精氨酸的抗肿瘤作用和肿瘤免疫原性之间的关系，精氨酸降低肿瘤生长速度和提高了小鼠感染中性和弱性激发免疫应答的神经母细胞瘤的存活时间;同一研究中，在小鼠适度产生免疫的肿瘤中，精氨酸提高了淋巴细胞一肿瘤混合培养基中宿主的反应性，相反，小鼠宿主抗肿瘤反应性在弱免疫应答的肿瘤是不可预测的。相似的研究表明，在宿主一肿瘤的相互影响中，供给精氨酸的积极作用是提高了脾细胞对抗原ConA和IL一2的有丝分裂。一些研究者研究表明小鼠在蛋白质衰竭的情况下精氨酸的抗肿瘤作用和肿瘤免疫遗传性之间存在联系。在中性免疫激发的肿瘤中，精氨酸降低肿瘤的生长率和提高小鼠的营养状况，但是对很少免疫激发肿瘤的小鼠则无作用。这说明，饲喂充适的日粮，精氨酸对小鼠产生免疫激发免疫应答的肿瘤非特异性免交具有积极作用，但是，精氨酸不能克服蛋白质营养不良造成的免疫缺陷和少量的免疫应答。最后，精氨酸对肿瘤的生长和转移的积极作用与提高肺泡巨噬细胞的吞噬作用有关，这些表明，精氨酸通过自然细胞毒性和依靠细胞毒性T淋巴细胞的无性繁殖的细胞中间免疫染影响肿瘤的生长。
　　3.4 精氨酸对烧伤、脓毒症和外伤的作用
　　在烧伤30%的豚鼠模型中，精氨酸提高了对二硝基氟苯的迟发型超敏反应和降低了葡萄状球菌皮内损伤的数量。对烧伤病人研究表明，含高精氨酸的食物减少伤口的感染和缩短住院的时间，但是该研究中也含有超正常水平的其它影响免疫功能的物质，包括胱氨酸和鱼肝油，而认为只有精氨酸的作用是不可能的。
　　对脓毒症病人，血清中精氨酸降低的水平是对脓毒症的严重性和脓毒症病人生存时间最可靠的推测。感染致死性腹膜炎的大白鼠通过胃内或静脉供给3d的精氨酸可提高大白鼠的存活时间，相反，精氨酸不能提高确诊患有腹膜炎的豚鼠的存活时间。最近研究发现，在革兰氏阴性脓毒性小鼠中，精氨酸提高了组氨酸和急性期蛋白的合成。在持久的脓毒症病人的食物中额外供给精氨酸、RNA和鲱鱼油能刺激淋巴细胞对 ConA、PHA、PWM和破伤风对抗原的增殖，但是T4和T8的数量没有增加，T4/T8的比率也没有改;变。这些研究与精氨酸和其它供给物质的作用相同，因此，这不能决定精氨酸提高免疫功能的程度。在外科试验者中，对于进行胃肠道的恶性外科手术后，精氨酸阻止淋巴细胞对ConA低。供给精氨酸可提高细胞表达到CD。表型，但其它的表型如 CD4DR、CD8DR和巨噬细胞的M3DR没有改变，CD4/CD8和CD4DR/CD48DR也无影响。另外，精氨酸可阻止外科手术病人的T淋巴细胞数量降低。
　　3.5 精氨酸对免疫减弱者和老年人的作用
　　在裸体无胸腺的小鼠中，精氨酸提高迟发型过敏反应，这说明精氨酸能加强T淋巴细胞的成熟和胸腺外部位(如脾和骨髓)的分化。正如前面所说，精氨酸提高细胞中间免疫功能损伤的遗传性糖尿病肥胖小鼠的胸腺功能。当小鼠通过照射脾细胞注射部位近端的大部分异源淋巴结重量和同源淋巴结重量的比率来评价，发现高精氨酸日粮不能减轻小鼠诱导输血免疫抑制。但是，当日粮中存在精氨酸。RNA和鱼肝油时，这就对抑制免疫抑制反应有协同作用。在相似的研究中，由于日粮中不含蛋白质，精氨酸不能明显抑制免疫抑制。供给精氨酸后，感染人免疫缺陷病毒(HIV)的病人提高了对ConA和PHA的促有丝分裂反应，在老年鼠中，供给精氨酸不能提高淋巴细胞对PHA、 PWM和 ConA抗原的增生，也没有IL-2水平的改变。在老年人中，通过皮下导管胶原蛋白的沉积来评价，精氨酸提高了伤口的治愈，也提高了外周血液对ConA、PHA、PWM和异源靶细胞的有丝分裂。在一个研究中，精氨酸能恢复去年人和老年鼠的胸腺分泌胸腺素(胸腺激素)的水平达到年青试验者体内的水平，这种恢复与加强T细胞对PHA的有丝分裂和T细胞标记物的表达有关。一个决定性的注意：在老年和病理条件如糖尿病下没有特异的、非酶的蛋白质的棕色反应(美拉德反应)发生;在这过程中，糖与不易消化的蛋白质相结合如胶原蛋白和晶体状蛋白，这样就增加了胶原蛋白对胶原蛋白酶的消化和损伤功能;长寿的T淋巴细胞对美拉德反应最灵敏的，这就造成免疫系统的老化;没有精氨酸可能作为牺牲的目标，因此保护这些细胞不受伤害。
　　4 结语和展望
　　精氨酸有很多不同的生物特性包括免疫刺激，精氨酸对免疫功能多重作用包括内分泌的房分泌和自分泌机制，精氨酸具有的免疫刺激特性，是疾病或受伤的正规治疗方法的辅助剂。但是，在以下几方面还需更进一步的研究：①精氨酸对人类巨噬细胞的作用的研究;②精氨酸引起胆碱能释放的代谢机制;③精氨酸对B淋巴细胞的作用;④研究区分精氨酸需要代谢为NO和转化为乌氨酸的作用;⑤精氨酸影响细胞具体的群(亚群)是什么;⑤精氨酸免疫作用的分子调节。
　　（作者：袁中彪　陈代文）

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