奶牛乳房细菌抑制药物机制及新药特点

HUANGMEIKEJI

一、
抗生素常常不起作用的原因

众所周知，细菌的耐药性是抗生素不起作用的一个重要原因之一。另外一个重要原因是：抗生素无效是与感染部位的低氧环境有密切的相关性。

美国PHOPE教授及其同事做了如下实验：将探针放置在皮下，位于实验动物股侧部。他们在实验动物股侧部作了一个伤口，应用改良的19号穿刺针置于10厘米长的硅胶管中，这个装置叫张力计。由于硅胶可以允许氧自由通过，张力计中盐水(经过平衡后)的氧分压就反应了周围组织平均氧张力。放置张力计后，在外科手术后的一段较长时间我们都可以检测皮下组织中氧的水平。在外科手术部位后来感染的动物中，他们的主要发现是：

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皮下组织氧分压低；

    换言之，皮下组织氧水平越低，伤口发生感染的可能性越大；

美国PHOPE教授表示有三条证据显示由于灌注改变引起氧分压的改变，从而导致免疫系统有较大的变化。第一，有低氧血症的动物更易于出现感染；第二，动物实验结果显示伤口和组织肿胀与细菌清除率、以及局部的病原菌（细菌）与氧压力之间有相关性，氧压力最为严重的范围是0～40mmHg，与目前的（在实际感染动物中）研究发现相同；第三，近来的资料显示，低氧环境过早激活白细胞，导致当其实际接触细菌时抗菌功能无效。在PO2低时，在组织中氧压力变化的结果可以导致特异性免疫机制降低。

在组织低氧分压与抗生素无效性的研究中，提示感染伤口的“低氧与抗生素无效相关”。试验证明，“氧气和抗生素杀菌作用是相加的”，8～9并且在低氧血症的伤口抗生素的预防作用很低的。

上述的机制是大多数抗生素起作用时所要针对，也就是说代谢旺盛和复制的细菌是作用的靶位。例如，某些抗生素能够阻断细菌合成新的DNA。其他一些是阻断新的

细胞壁合成，但是如果细菌处于休眠状态，就不需要合成新的DNA。生命周期中最主要的时间就合成它们分裂时所需的新的细胞壁物质，每个子体需要有自己完整的细胞壁。

从这里我们可以看到，在低氧性伤口中，没有抗生素打击的目标，细菌仍是存活的，并且分泌较低水平的酶和毒素损伤伤面。但是它们是潜藏的，在某种程度上类似于潜艇藏在水面下一样，继续造成损害，但又是很难根除。

这就解释了你从皮肤溃疡中或在皮肤表面找到的细菌在实验室生长（体外）时，培养基有正常的以及可以调节的氧分压，因此细菌正常代谢和正常复制，抗生素对它就起作用。但是当你将同一株置于低氧性皮肤创面时（体内），它们对抗生素就没有反应，其结果是感染在继续，如果置于高氧性皮肤创面时，它们对抗生素就敏感。所以，对于难愈性皮肤感染，其感染部位低氧环境是“抗生素”不起作用的关键之一。低氧环境

包括：感染部位有细菌等致病生物产生的毒素、乳酸等等，它们消耗大量局部的氧。

二、细菌抵抗药物的机制

许多细菌有毛发样突出，这样可以使它们黏附在皮肤或伤口组织上。以这种黏附方式可以阻止冲洗皮肤或创面时将其冲掉。黏附细菌的反义，就是浮游状态细菌。历史上，微生物学家以及感染疾病专家主要关心浮游状形式。但是，如我们将同一株菌放置于创面中，它们更容易形成黏附的生物膜细菌群落。

1、细菌的黏附

细菌黏附于表面后，很快出现许多以前静止的基因被激活。

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这些黏附的细菌分泌一种稠厚的表层，形成保护屏障，细菌在膜下存活，科学家将这种细菌菌落称为“生物膜”。

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家将这种细菌菌落称为“生物膜”。

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细菌在膜下繁殖，因此，随时间推移，就会形成多种或许多层细菌夹在其中。

2、生物膜的生理学

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气体可以由两个方向弥散透过膜，因此氧气进入这个生物块中，而二氧化碳可能弥散出来。膜上有非常小的孔，允许水进入到生物膜中，又从其他孔流出。

上层致密的细胞块阻止弥散进入的氧气透到下层的细胞，如上所述，生活在低氧环境中的细菌通过普遍应激反应，变成惰性的细菌，从而对“抗生素”不敏感。

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另一方面，由于多数抗生素分子太大，一些抗生素是不能通过上层菌落的生物膜，因此就杀灭不了下层的细菌；有些抗生素能透过生物膜，也杀灭了上层的细菌，但是抗生素杀灭不了下层细菌，因为如上所述，下层有低氧存在，下层的细菌通过应激反应，成为了惰性细菌，“抗生素”对它们不起作用。

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纵使这些细菌成为惰性细菌，但是它们仍然是存活的，并且分泌一些物质消化和损伤正常的皮肤组织，从而使皮肤进一步恶化。

3、多种微生物菌丛

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许多另外的菌种可以由第一个菌种建立起的生物膜中发挥它们的作用。因此，在一段时间后，生物膜中可能包含许多种细菌，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄葡萄球菌、还有其它真菌等，它们之间有协同作用。

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这些不同的细菌形成了一个群落，在此每一种生物是可以共生关系，并且它们建立起新的机制来阻止如“抗生素”等外来的作用。

4、分离

随着时间的变化，在生物膜内的一个细菌将产生一个分泌酶类信号，

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