霉菌毒素是中国猪群健康的第一杀手

牛莫王 · 发表于 2010-4-3 17:02:34

　　近二三十年，中国猪病特别是传染病病种日益增多，发病机理日趋复杂，虽经各方努力，但疾病转归极不理想，形成了以庞大存栏、高死亡率、低出栏率等高成本来换取保障供给的局面。在探究这一复杂现象之时，人们将目光聚焦于传染病，特别是新加入的传染病，如PRRS、PCV-2以及对猪体产生的免疫抑制机理上，于是PRRSV、PCV-2是现代中国猪群疫病的万恶之源的观点风靡全国。遗憾的是，虽极尽预防扑灭之能事猪群疫病并未消停，不要说国内业界人士对此困惑，就连许多发生过PRRS的欧美国家的学者也不解，因为同样的PRRS在那些国家并未造成如此之严重的后果。
　　从笔者见到第一例PRRS病例至今已有十多年，在此间，笔者对这一现象进行了大量的观察，做了一些力所能及的研究，以五十年的临床经历与实践证明PRRS等疫病不是中国猪病的祸魁，霉菌毒素才是中国猪群健康的第一杀手。
　　1现实临床现象寓意着疫病背后有广泛存在的更深刻的病因。
　　从近几年百余场次的接诊中可见以下现象
　　1．1从死亡于急性败血型链球菌病、脑炎型链球菌病、急性胃大出血、母猪急性梭菌性肠炎、出血性回肠炎、中暑母猪等疾病的病尸剖检中发现一种共同病理现象——肝脏不同程度的硬化与变性，肾脏不同程度的变性。在这些急性死亡的病例中理应不该有肝硬化等病变，其广泛存在说明了什么？
　　1．2扑杀病检累配不孕与流产的母猪同样存在肝硬化
　　1．3屠宰猪场自食肥猪同样存在肝硬化；湖北某猪场出售给中粮的200余头肥猪因肝脏严重硬化被全部废弃。
　　1．4近几年，猪群中广泛出现眼结膜炎（红眼）与红色眼露，这是作者在前几十年行医中未见到的现象。有人解释为AR或PRRS。笔者经保肝治疗与更换不易霉变的能量饲料，此症状消失。
　　2血检结果寓意着在PRRS的后面有更深刻的免疫抑制病因。
　　从附表可见，22头母猪血检结果中有六头没有检测到HC、PPV、PRRS、PCV-2、PR的抗体或抗体滴度未达阳性水平。这是否意味着在该场在存在PRRSV与PCV野毒的情况下，是它们对猪体的免疫反应产生抑制？可是，从表中可看到这两种病毒对自身引起的免疫反应的滴度也极为低下，难道它们对自身的免疫反应也产生抑制？这恐怕在现有的猪病中还不存像绵羊Maedi/visna慢病毒那样感染了又无免疫反应的现象；如果猪场不存在PRRS与PCV野毒（与表中不符，纯粹假设），那么又是什么因子让这六头母猪对其它三种疫苗接种完全不产生反应呢？很显然，这不是用简单的操作失误或疫苗质量等通俗判断所能解释的，其后必然有一种免疫抑制因子对这六头母猪产生影响，甚至可以这样讲，这种免疫抑制因子强大到连PRRSV和PCV 的免疫反应也能抑制。
　　血检中这种现象很普遍，可惜在分析结果时人们只注重阳性与阴性，合格与不合格的判读，忽视了结果之间内在必然联系的分析。
　　3一些生产成绩较好的猪场，只要发生问题，罪魁祸首最终追究到饲料霉变上。
　　笔者近年见到六场次PRRS流行，其中五场次直接诱因是重度饲料霉变。湖北荆州某猪场，连续五年未发生重大疫情，因油糠霉变在2007年夏天引发了PRRS，导致100多头母猪流产死亡（为胎儿PCR检测证实）；湖南某猪场因玉米霉变严重又未做任何处理结果造成母猪抗体水平低下，引发仔猪HC流行；湖北黄石某千头母猪的猪场也因玉米霉变严重，使连续应用了两年了的自家苗失效，引发了S.S和HC爆发；湖北某万头猪场因不重视霉变玉米，导致50%以上母猪出现尿石症，20%左右母猪返情，累配不孕，经换用无霉变替代原料后一个月尿石症消失，配种趋于正常。凡此等等不胜枚举。
　　从上述临床现象中不难分析判断，在这些具有免疫抑制作用的病原微生物如PRRSV、PCV的后面还有另外一种普遍存在猪群中的具有免疫抑制作用的因子，它的免疫抑制作用大到PRRS阳性场的猪对PRRSV的感染也不产生有效的免疫反应，并且这种因子具有强大的肝毒性与肾毒性，使猪群呈现广泛的不同程度的肝肾损伤。
　　这是一种什么因子呢？只能是霉菌毒素。没有哪一种致病因子比它更广泛存在中国猪群的环境中，也没有哪一种致病因子有它那么广泛的对实质脏器的损伤（指现实中广泛存在的复合霉菌污染饲料而言）。
　　4正确认识具有免疫抑制作用于的病原微生物
　　4．1具有免疫抑制作用的病原微生物众多，且历史久远。
　　具有免疫抑制作用的病原微生物绝非只有PRRSV和PCV。SIV可在肺泡巨噬细胞内复制，并可杀死巨噬细胞；鼠伤寒沙门氏菌与猪霍乱沙门氏菌可改变中性粒细胞的功能，使杀菌力减弱；细小病毒可损害肺泡巨噬细胞的吞噬功能和淋巴细胞的母细胞化能力；猪肺炎支原体可减弱肺泡巨噬细胞的吞噬功能；牛病毒性腹泻病毒可使胸腺萎缩；伪狂犬病毒可损害单核细胞与巨噬细胞的杀菌功能。
　　4．2 PRRSV的免疫抑制特点
　　PRRSV对猪体免疫抑制除具有上述多种其它病原微生一样影响巨噬细胞的功能外，其特点是对肺脏和淋巴组织及其它组织（机率较少）的巨噬细胞通过免疫修饰作用发生凋亡，因此PRRSV比其它病原微生物的免疫抑制作用更强大。但是，无论PRRSV的免疫抑制作用多么强大，它最终可以与寄主（猪体）共处稳态（稳态是系统进化论中用以表示有生命物体存在于生态系统的名词，稳态是有生命系统，即开放系统存在的表征），这就是PRRSV对猪群感染率可高达90%，但是大多数感染猪场是稳定猪场（The stable farm）的道理。
　　4．3截至今天，在致猪的传染原中尚未发现类似HIV（人类免疫缺陷病毒，艾滋病病毒）、BIV（牛免疫缺陷病毒）、MVV（绵羊梅地/维斯纳病毒）、EIAV（马传贫病毒）那些真正具有致免疫缺陷的病毒。这些慢病毒通过损伤寄生免疫功能，逃逸免疫系统的识别或者通过过高的免疫介导反应引起损伤，显然PRRSV并不具有这种致病性。
　　蓝耳病对猪体的免疫抑制的作用只能表现在发病后比其他的传染病更易形成继发感染，在不发病时，即隐形感染时免疫抑制作用是难以体现出来的，这一点，对正确认识蓝耳病是至关重要的。
　　由此可见，无论是从临床事实还是发病机理都没有理由夸大PRRSV的免疫抑制作用，更没有理由将它列为中国疫病的元凶。
　　5正确认识霉菌毒素的危害
　　5．1霉菌毒素危害的普遍性
　　霉菌种类极其繁多，约12万多个种，其中能产生毒素的有170余种，它们广泛存在土壤、空气、水及腐败有机物上，遍及全世界。与猪有关的霉菌毒素主要来源于曲霉菌属、镰刀菌属、青霉菌属。许多霉菌不仅在谷物饲料仓贮中感染谷物，而且可在谷物生长期间感染谷物。玉米是主要的能量饲料，是我国养猪业应用最广泛的饲料。玉米不论是在田间还是仓贮都比其它能量饲料更易感染霉菌，因此随玉米广泛应用于养猪，霉菌毒素的危害也就具有了普遍性。近几年，笔者接诊百余场次，90％疫病的发生与霉玉米直接相关。鉴于田间感染的普遍性，笔者提出了“没有安全玉米”（指霉菌污染）的概念。再加上其它饲料（麸皮、油糠、饼类）的霉菌污染，可以说中国猪群没有安全的空间。如果说PRRS的污染还有阴性猪场的话，那么没有一个猪场是霉菌毒素没有污染的圣土。
　　尽管许多规模化猪场对此有相当认识，重视用添加剂处理其毒素，但从笔者临诊观察看，处理多不彻底。这一点可从猪群中有程度不同的眼结膜充血、小母猪阴唇红肿、尿石症、脊背皮肤出血点得知。至于农村散养户与专业户情况更严重。2009年八九月份发生在中部数省的疫情直接与新上市霉玉米相关。这些都无不说明霉菌毒素危害的普遍性。
　　5．2霉菌毒素危害的微量性
　　霉菌毒素对猪体损伤的阈值很低，极其微量即可致病。
　　饲料中黄曲霉毒素达200ug/kg就出现生长受阻、免疫抑制，400ug/kg以上就有肝脏形态学损伤；赭曲霉毒素200ug/kg就有肾脏形态学损伤；单端孢霉毒素达3ug/kg就引起采食量下降；赤霉菌毒素达1ug/kg以上引起假发情，直肠脱垂。
　　这种微量性的毒理作用常常让人掉以轻心，加重了霉菌毒素危害的普遍性。
　　5．3霉菌毒素危害的蓄积性
　　由于摄取饲料是连续的，因此霉菌毒素多通过蓄积体现毒性，哪怕是极其微量的，通过蓄积可达到致病量。这就是许多猪场用了霉菌毒素处理剂后猪群仍然存在肝硬变、肾变性的原因所在，因为现有的这些处理剂并不能彻底清除所有的霉菌毒素（原因甚多，不赘述）。
　　5．4霉菌毒素危害的复合性与对器官的泛嗜性
　　众多研究证明污染谷物中存在多种霉菌。Trenholm等1994年证实饲喂天然霉变饲料所产生的中毒远远严重于饲喂等量提纯的霉菌毒素所产生的中毒症。因此，临床上见到小母猪阴唇红肿，剖检却见肝肾损伤。如果说一种霉菌毒素主要损伤一种器官的话，那么多种霉毒素就构成了对器官的泛嗜性损伤。
　　5.5霉菌毒素重点危害免疫系统。常见的危害严重的霉菌毒素如黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、烟曲霉毒素通过某些炎症细胞因子的量与活性的提升加重炎症反应，并使巨噬细胞吞噬功能下降。呕吐毒素使IgM和IgG水平下降，直接影响接种疫苗后的抗体水平；而IgA的水平却显著上升，形成IgA沉积在肾小球引发的免疫球蛋白肾病。霉菌毒素还使肠系膜淋巴结的IFN-r的表达减少，肠道防卫功能下降。霉菌毒素对细胞免疫反应产生抑制，降低了对病毒病与慢性疾病（如喘气病，结核病）的抵抗力。
　　5.6隐性霉菌毒素的危害。隐性霉菌毒素是指与其它物质主要是极性化合物通过共轭键结合的霉菌毒素，并大量存在谷物饲料中。其特点是用常规的方法无法检验出来，但在胃肠道，这种共轭化合物被水解后释放出霉菌毒素。这类霉菌毒素可以占到实际霉菌毒素的63％－88％（呕吐毒素）。因此隐性霉菌毒素的大量存在使得人们要重新评估以前检测手段的实用性，重新评估饲料被霉菌毒素污染的安全标准。这类霉菌毒素的大量存在赋予了霉菌毒素潜在毒性的特点，其危害更具隐蔽性。
　　5．7霉菌毒素不能与猪体构成“稳态”
　　致病阈值下的病原微生物感染猪体可以刺激猪体产生抗体等免疫反应，有利于猪体防卫功能；但是有一分子霉菌毒素就有一份机体的损伤。霉菌毒素不可能如同PRRSV等病原微生物那样能与猪体共处“稳态”，这是所有的病原微生物在致病机理上不能与霉菌毒素相提并论之所在。
　　6霉菌毒素在当代猪病中的发病学地位
　　鉴于霉菌毒素有上述的危害特点，也就决定了它在当代猪病中的发病学地位。
　　6．1在众多传染病流行中充当了“底色病”（Bottom diseases或基础病）的角色
　　唱戏化妆或画油画均先须打底色，再上妆色，完毕后人们再也无法看到底色，有了底色，妆色就容易上去了。霉菌毒素引起的中毒在众多传染病的发生中就起到了这种底色的作用，故尔不妨将霉菌毒素中毒称为“底色病”。
　　6．2“底色病”时肝肾损伤的病理意义。霉毒素中毒时肝肾损伤的病理机制众多，与猪病关系重大的如下。
　　6．2．1蛋白质合成障碍。肝脏是合成和分解蛋白质的主要器官，是血浆蛋白（包括清蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、运载蛋白、部分酶类）的主要来源。“底色病”时肝功能不全，血浆清蛋白减少，轻者生长减速，贫血，抗体水平下降，重者出现水肿、腹水。
　　6．2．2生物转化障碍。肝脏是重要的解毒器官，通过氧化、还原、结合、水解、脱氨等方式将体内代谢产生的有毒物质与从肠道吸收的有毒物质（如氨、胺类、吲哚、酚类等）以及来自体外的毒物变成无毒或毒性较小的物质，随尿或胆汁排出体外。在“底色病”时，肝解毒功能下降，毒物积聚引起中毒。因此临床上经常见到猪患疫病后，越打抗生素越死猪，不打针反而不死猪的反常现象。原因就在于这些猪外观上看是患了某种或几种疫病，实质上在发生这些疫病前就早已有了“底色病”，肝功能受到不同程度的损伤，解毒能力下降，致使抗生素的降解，特别是那些解热镇痛药的降解不能彻底进行，反而加重了对肝脏的损伤，越打针越死猪的事自然就发生了。
　　6．2．3免疫功能下降，肝脏枯否氏细胞占全猪体单核吞噬细胞系统的70%，它们与补体共同组成了非特异免疫系统的最重要的部份，可清除血中细菌、病毒、内毒素等。有“底色病”的猪因肝脏的损伤免疫功能下降，极易发生继发性感染。由于霉菌广泛污染饲料，中国猪群中广泛存在因霉饲料引发的“底色病”使猪群整体健康水平低下，加上猪群本身带毒带菌现象严重，健康水平低下，免疫功能低下的个体成为病原微生物打破本来就脆弱的平衡稳态的突破口，病原微生物毒力在首发病例体内迅速增强，经再传染必然构成疫病流行。
由于猪群普遍存在肝脏的损伤,疫病一旦在场内流行，机体对细菌、病毒、内毒素的吞噬处理不同程度受阻，药物的效果难以充分发挥，形成疗程延长，效果欠佳的结果。笔者深深体会到，当今猪病的疗程大大延长，以前治疗败血性链球菌病、流感一般只需三天左右，现在要十天至半月，其它疫病更是如此，若在治疗这些疫病时增加保肝措施，如每头每日饲服5-8克蛋氨酸、50-100克葡萄糖，肌注或内服1.0-1.5g肝泰乐，饲料中同时添加霉消安等质量较好的处理剂，可以缩短疗程，这也反证了霉菌毒素引起的肝损伤在疫病转归上的重要意义。
　　6．2．4出血倾向。“底色病”时，肝脏合成纤维蛋白原、凝血酶原、凝血因子的功能下降，血液凝固性降低，易发生出血倾向。临床上广泛见到的红色眼露、脊背皮肤出血就是这种出血倾向的表征。有“底色病”的猪还容易发生胃出血、肠出血，成为许多大型猪场困惑不解的疾病。
　　6．2．5肾变性与肾小管坏死。“底色病”时肾脏的这类病变极为常见，它导致毒物排泄障碍，加重了肝脏解毒负荷，那些本来就可以直接损伤肾小管，引起肾小管上皮细胞变性、坏死的抗菌药（新霉素、卡接霉素、庆大霉素、头孢菌素类、多粘菌素、磺胺类、氟喹喏酮类）此时更彰显毒性，成为越打针越死猪的又一个徵结所在。
　　6．2．6慢性肾变性。慢性经过是“底色病”的特点，引起慢性肾脏混蚀肿胀常见于尸检中，由此引发不同程度的氮质血症，水，电解质，酸碱平衡紊乱，如此复杂的病理过程岂能只靠单一抗感染措施消除，故尔疗效不佳，死亡率大幅上升。慢性肾变性还可导致血小板功能障碍，呈现出血倾向，特别容易发生胃肠出血。这种肝肾综合征引起的内出血，特别是胃肠不明原因的大出血给许多猪场造成了相当的损失。
　　6. 2. 7“底色病”时肝肾功能低下，处理排泄死亡的病毒、细菌崩解碎片及其代谢产物（如内毒素）的速率下降，致使在体液中延时、停留、积聚，这些具有热原质性质的物质的滞聚使得发热成为持续性。在这种情况下即或是单纯细菌感染，哪怕抗菌药确实有效，也呈现体温恢复正常的速率变缓，一般每天只能下降0.3℃－0.5℃。这也是当前猪发生疫病康复时间长的重要机理之一。由于降温幅度微小，被人忽视，极易造成用药无效的假象、引发乱换药滥用药局面，最终形成高死亡率。
综上所述，无论是从当前临床现象上，还是已有的文献上，只要认真比较病原微生物特别是PRRSV与霉菌毒素对猪群健康的影响，就不难得出PRRSV不是中国猪病猖獗的元凶，霉菌毒素引发的“底色病”才是元凶的结论。
　　“底色病”具有全国的普遍性，其发病的低阈值，慢性的过程以及临床症状的隐蔽性使众多人士无从怀疑，直到引发传染病仍不能看到隐藏在传染病后面的杀手。这是当代中国猪病肆虐，　　久扑不绝，损失惨重的最主要的原因。
　　应用“底色病”理论可以解释猪场为什么发生疫病？为什么疫病流连反复？
　　应用“底色病”理论可以解释毒力弱的美洲株PRRSV为何在中国引发如此严重的流行与高死亡率。
　　应用“底色病”理论可以解释不明原因生长速度慢，料肉比高的现象。
　　应用“底色病”理论可以解释母猪群不明原因生产性能下降
　　应用“底色病”理论可以解释猪群不明原因的出血倾向
　　应用“底色病”理论可以解释当今猪病治疗中为什么越打针越死猪的怪现象。
　　应用“底色病”理论可以解释当今猪病的疗程延长的现象。
　　当然，充当“底色病”角色的疾病还有其它慢性病种，如喘气病，结核病，劳累氏病、附红细胞体病等等，它们在不同的猪场扮演了不同角色。尽管如此，从本文的论述中不难看出它们在发病学上地位都不及霉菌毒素中毒。
　　笔者长期从事一线临床工作，虽有较丰富的临床与生产经验，但缺乏实验室的诊断手段，特别是显微病理的诊断（这是最终诊断），难免言之有谬，唯以猪业大局为重，干愿冒逆潮流而动之风险抛砖引玉，望有条件的同仁多关注一下猪场总体病情，用系统进化论的观点分析问题，突围拘泥于用传染病解释传染病的思维囹圄，重视显微病理诊断，一定能证实中国猪病猖獗的元凶　　就是霉菌毒素。
　　让爱因斯坦的名言：“观察到的世界不是世界”点亮我们思维的普诺米修士的火光吧！
　　参考文献
　　【1】罗兰译.免疫系统乃霉菌毒素攻击的目标.【J】.养猪.2008.【5】：6－8
　　【2】敖志刚译.隐性霉菌毒素对养猪者意味着什么【J】.养猪.2008【6】：7－8