诺华原创-新型磺胺-康舒秘

牛莫王 · 发表于 2009-10-8 19:25:05

新型复方磺胺制剂“康舒秘”在猪场的应用

滕峰

作者单位：扬州大学兽医学院，江苏扬州 225009
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中文摘要：1  磺胺药的定义
磺胺类药物(Sulfonamides，SAs)是指一类具有对氨基苯磺酰胺结构、用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学药物。
2  磺胺药的历史
在从有机染料中发掘有效抗生素的过程中，1932年德国化学家杜马克(Domagk G，1895-1964)发现一种红色染料百浪多息对链球菌有很强的杀伤力。动物实验表明，皮下注射百浪多息24 h之后，血液涂片中游离的链球菌全部被消灭。1932年底，杜马克的女儿因链球菌感染而高热不退、病情严重。百般无奈的情况下，他给女儿使用了百浪多息，结果奇迹发生，女儿安然病愈。1935年杜马克发表论文《细菌感染的化学治疗》公布了他的发现。
令人奇怪的是百浪多息只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，百浪多息一定是在体内变成了对细菌有效的另一种物质。于是他们着手对“百浪多息”在体内的有效成分进行分析，并最终发现百浪多息进入体内后经过代谢转变为对氨基苯磺酰胺(简称磺胺，见图1)，而这才是治疗细菌传染病的有效成分。
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磺胺药的出现开辟了人工合成对机体无害、却能高效杀死细菌的药物的新途径。1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。
从第一个磺胺药被人工合成以来，目前已有超过8 500种磺胺类的药物合成，其中兽医临床上常用的不超过20种。
3  磺胺药的作用机理
磺胺类药物作用机制存在多种学说，其中众所公认的Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。
细菌在复制过程中会利用PABA在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，四氢叶酸再进一步合成辅酶F，辅酶F继续合成细菌核酸合成所必需的嘌呤和嘧啶。由于磺胺类药物分子大小及电荷分布与PABA极为相似，使得细菌在二氢叶酸的生物合成中误将磺胺类药物当成PABA加以利用，结果阻断了二氢叶酸的生物合成，并进一步抑制了细菌的核酸合成，从而使得细菌无法继续复制增殖。
人作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响人的正常叶酸代谢。而微生物必须靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。
4  磺胺增效剂的作用
1968年发现的广谱抗菌药甲氧苄啶(TMP)对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的合成，从而影响微生物核酸的合成，使其生长繁殖受到抑制。
当TMP与磺胺类药物制成复方合用时，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少细菌的耐药性。所以TMP也被称为磺胺增效剂，而在临床上使用磺胺时均为加入TMP的复方制剂。
5  磺胺药在猪场的使用
磺胺药的抗菌谱非常广泛，能抑制大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。猪场主要使用的磺胺药物为磺胺二甲嘧啶(SM2)和磺胺间甲氧嘧啶(也称磺胺六甲氧嘧啶，SMM)，主要用于预防和控制弓形体、大肠杆菌、巴氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、附红细胞体、放线杆菌等引起的三道(呼吸道、消化道、泌尿道)感染和三炎(乳房炎、子宫炎、腹膜炎)。除用于治疗的针剂外，主要通过拌料或饮水作脉冲式药物保健。保健时往往配伍使用与其有累加作用的盐酸多西环素、枝原净或氟苯尼考等。
6  磺胺药的副作用
肾脏毒性是磺胺类药物最大的副作用，这是因为磺胺药主要在肝脏代谢成乙酰化磺胺和葡萄糖醛酸苷,两者均要经肾小球滤过由肾脏排泄，由于多数磺胺类药物的乙酰化代谢物溶解度低，可在肾小管、肾盂等处形成结晶(图2)，最终可因其机械性刺激而引起腰痛、血尿、尿路阻塞、尿闭等副作用。
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7  康舒秘在猪场的应用
7.1  康舒秘简介
康舒秘为是一种安全、高效、广谱、残留低的复方磺胺可溶性粉，主要活性成分为瑞士诺华公司原创的一种动物专用磺胺药物-磺胺氯达嗪钠(SCP)，并按比例添加TMP和赋形剂。
7.2  康舒秘的特点
7.2.1 复方制剂
与目前猪场普遍违规使用的磺胺二甲嘧啶钠和磺胺间甲氧嘧啶钠原粉不同，康舒秘为获得农业部正式批准文号的复方磺胺制剂，现场使用时直接拌料或饮水即可，无需另行添加TMP。
7.2.2 协同效果佳
TMP内服后到达血药峰值时间为4 h，半衰期为3.9 h，磺胺氯达嗪钠内服后到达血药峰值时间为4.4 h，半衰期为3.7 h，两种活性成分几乎同时到达血药峰值并同时排泄，确保协同抑菌效果。而磺胺二甲嘧啶钠的半衰期为7 h，磺胺间甲氧嘧啶钠的半衰期则更长达24 h以上，这就大大影响了他们与TMP协同作用的效果。
7.2.3 安全性高
由于磺胺药物在体内的主要代谢产物乙酰化磺胺的溶解性差，在通过肾脏排泄时容易在在肾小管、肾盂等处形成结晶，造成肾脏毒性，但不同磺胺药物的乙酰化率不同，其肾脏毒性大小也不一。康舒秘的活性成分磺胺氯达嗪钠的乙酰化率只有5 %，而磺胺二甲嘧啶钠为21 %，是康舒秘的4倍多。磺胺间甲氧嘧啶钠的乙酰化率为10 %，是康舒秘的2倍，所以这两种药物的肾脏毒性远高于康舒秘。
试验结果表明，康舒秘以160 mg /kg/d(7倍正常剂量)的剂量连续饲喂13周，试验猪群未见任何不良影响；即使以240 mg/kg/d(10倍正常量)的剂量经胃管连续饲喂15 d，在血液学、生化、尿液和组织病理学等方面试验猪与对照组相比亦无明显差别。
7.2.4 水溶性好
康舒秘的主要活性成分为诺华GMP工厂合成的水溶性良好的磺胺氯达嗪钠，TMP采用颗粒极微小的细粉产品，并采用水溶性上佳的药用级赋形剂，这就确保了康舒秘为水溶性良好的磺胺/TMP 复方制剂。
Cron-Eckhardt于1995年的试验表明，在添加20～500 mg/kg碳酸钙的条件下，康舒秘仍能保持良好的溶解性和活性，只是能肉眼观察到溶液微微呈乳白色，这些乳白色主要来至于康舒秘中的赋形剂，与活性成分并无关联。Cron-Eckhardt的试验还表明，在pH值7～7.2的水中，康舒秘的最大溶解能力为15～20 g/L，即使在pH值5～9的水中，康舒秘的溶解能力也能达到3 g/L，这就确保了在推荐剂量下康舒秘仍能保持良好的水溶性。试验结果还表明，康舒秘的活性成分在溶解后的稳定性长达7 d以上。
7.2.5 药物残留低，休药期短
对康舒秘的药物残留试验表明，6～8周龄的猪，每千克体重添加24 mg康舒秘活性成分，连续使用5 d，停药后于1、3、5、7 d宰杀，测得组织中的药物残留结果见表1。
陶琳丽等于2007年的研究表明，每组5头60 kg重商品猪分别以100 mg/kg、300 mg/kg、500 mg/kg的剂量添加磺胺二甲嘧啶，连续饲喂70～90 kg重时屠宰取肌肉、肾脏、肝脏和血浆以HPLC测定磺胺二甲嘧啶残留，其结果见表2。
而磺胺间甲氧嘧啶作为一种长效磺胺，其半衰期长达24 h，因此其药物残留量则更高。
我国现行关于磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲嘧啶和磺胺氯达嗪在所有食品动物组织中的的残留上限规定都为0.1 mg/kg，因此康舒秘在猪上的休药期仅为4 d，而由于磺胺二甲嘧啶和磺胺间甲氧嘧啶的半衰期长、药物残留高，二者在猪上的的法定休药期均长达28 d。
7.3 康舒秘在猪场的推荐使用方案
康舒秘的抗菌谱与磺胺间甲氧嘧啶钠类似，能有效控制猪场弓形体、萎缩性鼻炎、母猪三联症、巴氏杆菌、链球菌、大肠杆菌、放线杆菌胸膜肺炎、沙门氏菌等感染或疾病，可替代现有磺胺二甲嘧啶和磺胺间甲氧嘧啶的使用。剂量为每吨料添加300～500 g康舒秘成品，或每吨水添加150～250 g康舒秘成品，每次连续使用7天。作为一种慢速抑菌剂，康舒秘与快速抑菌剂盐酸多西环素联合使用具有累加作用，能更有效控制猪场的细菌感染。如能使用枝原净+盐酸多西环素+康舒秘的“黄金三宝”组合，还能同时控制支原体感染等呼吸道疾病。
不同猪场可根据细菌感染或发病情况参照下述推荐方案使用(表3)：
参考文献：
英文摘要：

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