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现在高热病肆虐，养殖户闻”热“色变！治病者乱用药物，生物制剂、中药、西药秘方、土方都用全。 先在就发热的原因和机制和大家探讨 多数发热是由于致热源所致；致热源是可引起人体和动物发热的物质，可分为内源性和外源性两大类。 1、外源性致热源：微生物病原体及其产物炎症渗出物、无菌性坏死组织、抗原抗体复合物、致热类固醇、尿酸盐、硅酸盐等。 此类致热源分子量大，不能透过血脑屏障，无法直接作用于下丘脑的体温调节中枢，常通过刺激宿主细胞（血液中的中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单核——吞噬细胞系统）产生并释放内源性致热原而引起发热。 G-阴性细菌的内毒素既可直接作用于体温调节中枢，又可刺激宿主细胞合成并释放内源性致热原。 2、内源性致热原（EP）：又称白细胞致热原。它是由宿主细胞（巨噬细胞类细胞、肿瘤细胞类细胞和神经胶质细胞、朗格汉斯细胞等）产生和释放出来的致热性物质。目前已有11种EP。 （1）白细胞介素-1（IL-1）：是公认的，主要的内源性致热源。由巨噬细胞、单核细胞合成并释放，直接作用于体温调节中枢引起发热。 （2）肿瘤坏死因子：由巨噬细胞产生，可由内毒素诱导产生。TNF可直接使用于体温调节中枢引起发热；也可以激活单核细胞产生IL-1而引起发热。 （3）干扰素：是机体受病毒等因素刺激后，由淋巴细胞或成纤细胞等产生的低分子量糖蛋白。它刺激下丘脑释放前列腺素E2。（PGE2）引起发热。 （4）其他：白细胞介素-6、巨噬细胞炎症蛋白-1。 1、体温调节中枢直接受损：各种颅脑外伤出血、急性脑血管意外、炎症等。 2、引起产热过多的疾病：癫痫持续状态、甲亢腺功能亢进症等。 |
1.发热概念 猪的正常体温为38~40℃，通常指的是肛门温度。当外界气温高、运动和进食后、母猪在分娩前后以及仔猪的体温稍高，或暂时发生变化，但若持续地超过40℃以上，则为发热。
猪体温保持恒定，主要是通过产热和散热的两种作用互相协调，在大脑皮质的控制下，视丘下部体温调节中枢通过各种反射作用进行体温调节。
值得注意的是，发热和单纯性体温升高是不同的。前者是由于体温调节中枢机能紊乱，产热和散热过程不协调而引起的；后者是指动物在过度劳役、剧烈运动或日光长时间暴晒和环境气温过高时出现的一种暂时性的体温升高，在停止使役或改善环境后，即可很快恢复正常体温，如日射病和热射病均属于此类。
2.发热的发展过程 可分为以下3个阶段。
(1)体温上升期 是通过皮肤血管收缩，汗腺分泌减少，使散热减少，同时肌肉收缩增强，肝、肌糖元分解加速，使产热增多。这时病猪有精神沉郁，食欲下降，心跳、呼吸加快，寒颤，喜钻草堆等表现。不同的疾病，体温升高的速度不一致，如猪丹毒、猪肺疫等病，体温上升很快，而猪瘟、副伤寒则较慢。
(2)高热期 此时产热和散热在较高的水平上维持平衡，散热过程开始加强，皮肤血管舒张，产热过程也不减弱，所以体温维持在较高的水平上。病猪表现皮温增高，眼结膜充血、 潮红，粪便干燥，尿少黄短。不同疾病高热期持续的时间不相同，如猪瘟、传染性胸膜肺炎等病持续时间较长，而伪狂犬病、口蹄疫则仅数小时或不超过1天。
(3)退热期 由于机体的防御机能增强或获得外援〈经治疗〉，体温逐渐下降，病猪的皮肤血管进一步扩张，大量排汗、排尿，产热减少。如果体温迅速下降或突然下降，则为骤退，可引起虚脱甚至死亡；而逐渐下降，则预后良好。
3.发热的分型 分型的方法有多种，为了便于对疾病的鉴别诊断，现介绍以下两种方法。
(1)按病猪体温升高的程度分
①微热 超过正常体温1℃左右，即在40~41℃。常见于某些慢性传染病，如慢性猪瘟、副伤寒等。也见于乳房炎、胃肠炎等局部感染的疾病。
②中热 超过正常体温1~2℃，即41~42℃。见于急性病毒性传染病，如急性猪瘟、流感等，也可发生于肺炎等局部器官的感染。
③高热 超过正常体温2℃以上，即42℃以上。一般认为某些急性、细菌性感染的猪病都可见到如此高的体温，如猪丹毒、猪肺疫、猪链球菌病等。
(2)按病猪的热型曲线分 （热型曲线，是指每日两次测得的病猪体温数值的连线。）
①稽留热 当体温升高到一定程度后，持续数天不变，或温差在1℃以内，这是由于致热原在体内持续存在并不断剌激体温调节中枢的结果。可见于猪瘟、急性传染性胸膜肺炎、猪弓形虫病等。
②弛张热 其特点是体温升高后1昼夜内变动范围较大，超过1℃以上，但又不降到常温。见于急性猪肺疫、猪丹毒及许多败血症。
③间歇热 病猪的发热期和无热期较有规律地交替出现。如败血型链球菌病及局部化脓性疾病。
④不定型热 发热持续时间不定，变动也无规则，温差有时极其有限，有时却波动很大。多见于非典型猪瘟及其他非典型传染病。
4.发热对机体的影响及治疗原则 发热在一定限度内是机体抵抗疾病的生理保护性措施，短时间的中度发热对机体是有益的。因为，发热不仅能抑制病原微生物在体内的活性，帮助机体对抗感染，而且还能增强单核巨噬细胞系统的机能，提高机体对致热原的消除能力。此外，还可使肝脏氧化过程加速，提高其解毒能力。但长时间的持续高热，则对机体产生较大危害。首先使机体分解代谢加速，营养物质消耗增加，消化机能紊乱，导致机体消瘦，抵抗力下降；同时又能使中枢神经系统和血液循环系统发生损伤。引起病猪精神沉郁，以至昏迷，或心力衰竭等严重的后果。
发热病猪的治疗原则如下：
第一，发现发热的病猪立即隔离，对被污染的环境要进行彻底消毒；
第二，在没有弄清病因之前，只要不是过高的发热，一般不要随意使用退热药；
第三，在使用抗菌药物的同时，应注意补充营养物质，如葡萄糖生理盐水、电解质（无机盐类）、B族维生素、维生素C， 为纠正酸中毒，可静脉注射5%碳酸氢钠溶液等；
第四，在退热期，为防止虚脱，要注意保护心脏的功能，必要时可注射肾上腺素等药物；
第五，加强护理，避免各种应激，特别要注意环境温度、湿度和通风三要素。喂以易消化吸收和可口、营养丰富的饲料。 |
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传统上把能引起人体或动物发热的物质，通称为致热原（pyrogen）。根据来源又把致热原划分为外源性致热原和内生致热原，用以表示来自体外或体内。近年来不少学者认为，许多外源性致热原（传染原或致炎剌激物）可能主要是激活产内生致热原细胞，使后者产生和释放内生致热原，再通过某种途径引起发热。因此，外源性致热原用乃是体内产生内生致热原细胞的激活物（activators），或称为发热激活物。此概念并不排除一些外源性致热原与机体相作用，在体内引起激活物的产生，因而体内某些产物，也可成为产内生致热原细胞的激活物。当然也不排除有些激活物或其成分，如能通过血脑屏障，也可能以一定方式作用于体温调节中枢，而发挥双重作用（即既可促使内生致热原的产生，又可作用于中枢），或还可能通过内生致热原以外的中介物从外周进入脑内，参与发热的机制。 在第一种内生致热原（白细胞致热原）被发现后，最近几年又相继发现三种新的内生致热原，这些新发现的内生致热原还来不及系统深入的研究，而白细胞致热原则已积累大量系统研究资料。关于发热激活物的系列资料，都是围绕白细胞致热原所进行的实验研究所取得的。 有许多物质（包括外源性致热原和体内某些产物）能够激活产内生致热原细胞而使其产生和释放白细胞致热原。下面介绍的仅是几种常见或重要的激活物。 革兰氏阴性细菌的菌壁含有内毒素（endotoxin，ET），后者是一种有代表性的细菌致热原（bacterial pyrogen）。给家兔微量静脉内或更微量脑内（视前区-前下丘脑）注射，均可引起明显发热。ET的活性成分是脂多糖，它有三个组成部分，即O-特异侧链、核心多糖和脂质A（lipid A）。脂质A是决定致热性的主要成分。 临床上输液或输血过程中所产生的发热反应，多数就是由于污染ET所致，因其耐热性很高，需干热160℃2小时才能灭活，一般灭菌方法不能清除。目前多数学者认为，ET性发热是由于ET激活了产内生致热原细胞，使其释放白细胞致热原所致体外实验证明。用微量ET与白细胞培育，可使后者产生释放白细胞致热原；给家兔或狗静脉内注射ET，在引起发热的同时，血清中出现大量循环白细胞致热原。最近的一些研究证明，ET还能激活单核细胞产生其它内生致热原。此外，ET在外周还可能引起其它代学介质的生成，后者经血脑屏障进入脑内而参与中枢机制。但出不能完全排除ET本身或其降解产物进入脑内发挥致热作用的可能性。ET的分子量很大，达1，000-2，000KD，一般剂量静脉内注射，显然难以通过血脑屏障并进入脑内。但是，大剂量注射ET，有无可能削弱血脑屏障而致小量ET通过，或者由于某些生理过程（包括传染、毒血症或高热）提高了脑毛细血管的通透性，导致ET或其降解产物得以自由通过，这个可能性还不能完全排除。有的学者报道，单独注射ET不能通过血脑屏障，但联合使用A型链球菌致热性外毒素时，ET就能够通过血脑屏障。 革兰氏阳性细菌（如肺炎球菌、白色葡萄球菌、溶血性链球菌等）感染也能引起发热。给家兔静脉内注射活的或加热杀死的葡萄球菌，均能引起发热，因而其效应不取决于传染是否成立，而可能是细菌颗粒本身起的作用。加热杀死的葡萄球菌在体外与白细胞培育，能激活产内生致热原细胞，使其产生释放白细胞致热原。在剂量—效应关系上，取决于细菌颗粒数与细胞数的比例。 从革兰氏阳性细菌体内能分离出有致热性的外毒素，例如从葡萄球菌分离出的肠毒素，和从A型溶血性链球菌分离出的红疹毒素（erythrogenic toxin），都是强激活物，微量给动物静脉内注射即可引起发热。体外实验证明，红疹毒素与家兔白细胞培养，能使后者产生释放白细胞致热原。 病毒感染，例如把流感病毒、麻疹病毒或者Coxsackie病毒注入家兔静脉内，都可引起动物发热。在发热的同时，血清中出现循环白细胞致热原。实验证明，病毒也可能过激活产内生致热原细胞产生释放白细胞致热原引起发热，其激活作用可能与血细胞凝集素（hemagglutinin）有关。在体外用副流感病毒与家兔血白细胞培育，能激活后者释放白细胞致热原。 此外，螺旋体（回归热的病原体疏螺旋体属Borrelia，钩端螺旋体等）及真菌引入体内也可引起发热。在体外把赫姆斯氏包柔氏螺旋体（Borrelia hermsii）或酵母分别与人体白细胞培育，都能激活后者产生释放白细胞致热原。 有些致炎物如硅酸结晶，尿酸结晶等，在体内不但可引起炎症反应，其本身还具有激活产内生致热原细胞的作用，并已证明，尿酸结晶或硅酸结晶的激活作用，不取决于细胞对它们的吞噬，因为用细胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影响白细胞致热原的产生和释放。 除某些非传染性致炎物以及传染原有激活作用之外，非传染性炎性渗出液中还含有激活物。实验证明，给家兔腹腔灌注生理盐水后，把从腹腔收集到的渗出白细胞置于生理盐水中培育。能释放白细胞致热原；但把正常血白细胞置于生理盐水中培育，则无白细胞致热原释放。若先加入从腹腔收集到的无细胞渗出液到正常血白细胞中培育，然后再置于生理盐水中培育，则血白细胞也能释放白细胞致热原，表明在渗出液中含有激活物。 抗原-抗体复合物对产内生致热原细胞也有激活作用，举下述实验为证； 皮内注射青霉素-佐剂乳状物或静脉内注射水溶性青霉素或肌肉内注射普鲁卡因青霉素，使家兔致敏，然后给这种致敏兔静脉内注入青霉素-血清蛋白结合物，可引起动物发热；在有致敏兔的含抗体血清的参与下，把致敏兔的血细胞与上述结合物作体外培育，能释放白细胞致热原，表明抗原-抗体复合物起了激活作用。用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏动物的血浆或血清转移给正常家兔，再用特异抗原攻击受血动物，可以引起后者发热。但牛血清蛋白对正常家兔却无致热作用，表明是由于抗原-抗体复合物起了激活作用。已证明，用人体血清蛋白给家兔致敏后，再用人体血清蛋白攻击，约5分钟后就可在循环血中出现抗原-抗体复合物。 淋巴细胞不产生和释放内生致热原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴细胞产生淋巴因子（lymphokine）后者对产内生致热原细胞有激活作用。实验证明，用卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG）给家兔致敏，然后用旧结核菌素攻击可引起发热。这种反应可通过致敏的脾和淋巴结细胞被动转移给正常家兔。把致敏或未致敏的家兔血白细胞在体外与特异抗原培育时，不能释放白细胞致热原，如果同时加入致敏的淋巴细胞一起培育，则能使白细胞释放白细胞致热原。这是因为致敏淋巴细胞-抗原混合物所形成的一种可溶性产物起激活作用，这种产物就是淋巴因子，它可能主要来自T淋巴细胞。 体内某些类固醇（steroid）产物对人体有明显的致热性，睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石胆酸也有类似作用。但实验证明，本胆烷醇酮的种系特异性很强，给狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉内注射，均不引起发热，只有当给人体肌肉内注射时，才引起明显发热。体外实验证明，人体血白细胞与本胆烷醇酮培育，经几小时激活能产生释放白细胞致热原。 已证明，本胆烷醇酮的致热性取决于类固醇的5-β-H构型，因为5-α-本胆烷醇酮不具致热性。同样，它在体外对白细胞的激活作用，也取决于5-β-H构型。 某些周期性发热病人，常找不到发热的原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高。另一种类固醇，如糖皮质激素和雌激素，则能抑制白细胞致热原的产生释放。因此有人用类固醇代谢失调来解释某些周期性发热。例如一些肝硬变的发热病人，伴有血浆中本胆烷醇酮浓度升高，被怀疑是类固醇代谢失调所致，但仍有争议。 1.细胞来源 1984年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌性渗出白细胞培育于无菌生理盐液中，能产生释放致热原，并称之为白细胞致热原（leucocytic pyrogen，LP）。为表示其来自体内,又称之为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。现在已经证明，白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。此外，组织巨噬细胞，包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞等，以及某些肿瘤细胞，均可产生并释放LP。 近年来对LP的系统研究中，发现它除引起发热外，还引起许多疾病急性期反应，表明其生物活性与白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，现已公认LP就是IL-1。由于从不同侧面研究IL-1或LP，对它的细胞来源有了更多了解。根据目前所知，能产生IL-1（LP）的细胞种类，可列表如下（表4-1）。 2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP，根据对人体白细胞体外培育实验的观察，这一过程包括三个阶段，即激活、产生和释放。 激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始，然后发生吞噬（以及消化细菌）。此时细胞产生一系列的代谢反应，包括耗氧量增多、糖酵解增强，以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程，但进一步的研究表明，事实不尽如此，当吞噬被事先制止时，某些激活物颗粒仍然能发挥激活作用。 一般在激活后（指体外培育）1～2小时，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP中；若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物，则可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白质来保证。已证明LP合成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。 过了此期，即在激活2小时之后，似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物，已不再影响LP的生成和释放了。 血白细胞合成的LP，在3～16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用，转化为活化型。不像合成是需能的，释放LP是不需能的过程；阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。因此LP可能是通过细胞膜而释出的。 3.化学性质 据目前所知，LP大致是一种较小分子的蛋白质，共耐热性低，加热70℃20分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或链霉蛋白酶，都能破坏其致热性。 LP在体内的动力学尚欠系统研究，但已知它主要由肾脏清除。 LP的分子量各家报道不一，多数认为人或兔的LP约13～15KD；也有人报道，人体提纯的LP有15KD和38KD两种，后者同样不耐热，也可为胰蛋白酶所破坏。后来的资料表明，较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道，人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量的LP，可能是二聚体或三聚体。 LP的等电点有两型，即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。 4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体，只能破坏人体LP的致热性，而对家兔、豚鼠和猴的LP的致热性不能破坏。根据这种抗原特异性，有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。 虽然LP有高度抗原特异性，但其致热性则在某些种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热；家兔LP能引起蜥蜴发热，大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明，上述不同种系动物产生的LP，必然有共同的有效部分，能为其靶细胞的特异受体所接受。 5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP，其粗提物的致热性约为300～400μg蛋白质引起家兔（约2.5～3.0kg体重）平均发热1℃；经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP，致热性约为0.1～0.2μg引起家兔发热1℃。表明LP的致热性很强。 除发热效应之外，LP还能引起疾病急性期的多种反应，包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增多。后者包括纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症，以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。 1.干扰素 干扰素（interferon,IFN）是细胞对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hIFN，已应用于临床，有抗病毒，抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。1984年Dinarello等证明，给家兔静脉内注射hIFN。能引起单相热，其致热性不是由于污染ET。对ET产生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起发热且不减弱；其致热性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性发热期间，循环血未出现LP；体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起发热，表明它本身具有致热性。 necrosis factor,TNF）也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质，ET能诱生之。重组TNF（rTNF）已用于临床1期治疗肿瘤，有非特异杀伤肿瘤细胞的作用，给人注射能引起发热反应。Dinarello等（1986）用家兔实验验证其致热性：静脉内注射1μg/kg迅速引起单相热，10μg/kg引起双相热，在第二热相血浆中出现循环LP。体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70℃中加热30分钟，失去致热性50%。加热的10μg/kg只引起单相热。但LP加热70℃30分钟，则失去全部致热性。TNF不同于ET，每天注射不出现耐受性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致，第二热相是通过LP而引起的。 最近Wolpe等（1988）新发现一种单核细胞因子，是一种肝素-结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用（chemokinesis），在体外能引起中性粒细胞产生H2O2，皮下注射此因子能引起炎症反应，故称之为巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1）。进一步研究（Davatelis等，1989）发现，MIP-1给家兔静脉内注射引起剂量依赖性发热反应，热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依赖于PGE，表明它是另一种具有致热性的EP。 哺乳类动物和人类的体温相对恒定，是依赖体温调节中枢调控产热和散热的平衡来维持的。视前区-前下脑（preoptic anterior hypothalamus，POAH）是体温调节中枢的高级部分，次级部分是延脑、桥脑、中脑和脊髓等。当POAH进行正常活动时，次级中枢退居次要或备用地位。而当POAH失去活动（如被病灶或人工破坏）时，次级中枢可能取代之而发挥积极作用。无论对体温调节或致热原的反应，可能都是如此。 至于致热原（包括ET或LP）的作用部位，迄今尚难确定。许多实验证明，在脑内存在着对ET或LP起反应的敏感区。用直接微量注射的方法显示，这种敏感区正好集中于下丘脑体温调节中枢，其它中枢部位的敏感性较低或不敏感。因此，只要有小量ET或LP通过血脑屏障进入脑内，就有可能作用于敏感区而引起发热效应。目前还未有证据可以表明，ET或LP能作用于外周温度感受器或其它外周调温结构而引起发热。 由于ET的分子量很大，LP的分子量较小，因此多数学者认为，循环ET不能通过血脑屏障而作用于POAH，LP则能通过血脑屏障而作用于POAH。其实至今对此仍不能最后肯定或否定。关于ET能否通过血脑屏障，前文已有论述。关于LP，近年来有的学者提出其作用部位可能位于血脑屏障外的脑血管区。这个特殊部位，称为下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三脑室壁的视上隐窝处（图4-2）。这里的毛细血管属于有孔毛细血管，LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细胞，由后者释放介质再作用于OVLT区神通元（与POAH相联系）或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接，而作用于POAH的神经元。这种主张也有待进一步验证。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image002.jpg 图4-2 OVLT在发热病学中的作用示意图（引自Stitt,1986） 无论EP是否通过血脑屏障，它在给动物静脉内注射后，总要经过一段潜伏期才引起发热。因而它很可能要通过某种或多个中间环节，导致调定点上移，再通过调温反应而引起发热。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image001.jpg 许多学者推测有某种或某些中枢介质（也称中枢发热介质）参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺（去甲肾上腺素、5-羟色胺）、前列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。 主张PGE是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是：①脑内（下丘脑）或ICV注射PGE引起发热；②LP静脉内注射或IFN ICV注射引起发热是时，CSF中PGE2明显增多；③下脑组织分别与LP、IFN或TNF在体外培育时，都使PGE2合成增多；④阻断PGE合成的药物，对LP、IFN或TNF性发热都能解热。 鉴于目前仍无直接证据以示LP能从外周进入脑内，因而有的学者修改了此假说，提出PGE的释放部位是在OVLT区孔性毛细血管外周的巨噬细胞（参阅图4-2）。LP激活后者释出PGE，作用于OVLT区的神经元或弥散过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH的神经元。 此外,Dinarello等（1986）认为TNF引起的双相热的第一相，是TNF引起下丘脑PGE增多的效应。 但是许多资料不支持PGE作为发热介质，其根据是：（1）PGE的两种特异拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热，但不能抑制LP性发热；（2）小剂量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同时，可不抑制体温上升；（3）家兔两侧POAH摘除或损伤后，向该处或ICV注入PGE均不引起发热，但ICV注入LP仍能引起发热，表明不需PGE参与；（4）LP注入家兔POAH，使大部分热敏神经元敏感性受抑制，大部分冷敏神经元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分热敏神经元不受影响，约1/2冷敏神经元也不受影响；（5）MIP-1的致热性与PGE无关。 脑内有较高cAMP，也有丰富的cAMP合成降解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质，故当PGE作为发热介质有争议的同时，cAMP能否作为发热介质参与中枢机制，倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料，支持cAMP参与发热中枢机制，主要是：①把二丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射，迅速引起发热；②家兔静脉内注射LP引起发热时，CSF中cAMP浓度明显增高，而环境高温引起的体温升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶碱（磷酸二酯酶抑制物）在增高脑内cAMP浓度的同时，增强LP性发热；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物）则在降低cAMP浓度的同时，使LP性发热减弱。 至于LP如何引起脑内cAMP增多，最新研究资料表明，LP可能通过提高Na+/Ca2+比值，再引起脑内cAMP增多。 实验表明，用生理盐水替换人工脑脊液作动物脑室灌注时，引起了猫的体温明显上升，而加入CaCl2则可防止体温上升。用等渗蔗糖溶液灌注后下丘脑，体温无变化；若加入Na+，就引起体温上升；若加入Ca2+，则可降温。因而提出体温调定点受Na+/Ca2+比值所调控，强调Ca2+浓度是调定点的生理学基础，Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移，并确定其敏感区位于后下丘脑。 进一步实验证明，静脉内注射LP引起发热时，增加灌注脑室的人工脑脊液中的Ca2+浓度，可抑制发热效应。若把灌注液改为等渗蔗糖溶液，则静脉内注射LP不引起发热，表明LP可能通过提高下丘脑Na+/Ca2+比值，使调定点上移而启动调温反应，引起体温上升。在应用放射性同位素钠和钙的实验中发现，发热时下丘脑组织内Na+/Ca2+比值上升。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image003.jpg lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起调定点上移，尚缺乏深入研究。但最近国内学孝者的研究证明，用降钙剂（EGTA）灌注侧脑室引起发热时，CSF的cAMP明显增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性体温升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明显受抑制，体温变化与cAMP浓度变化呈明显正相关。继而又发现事先给家兔侧脑室灌注CaCl2，不但抑制静脉内注射LP引起的体温上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，体温变化也与cAMP浓度变化呈明显正相关。因此提出：《LP→下丘脑Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多种致热原引起发热的重要共同途径。 总之，发热的发生机制比较复杂，有不少细节仍未查明，但主要的或基本的环节已比较清楚。概括起来，多数发热发病学的第一环节是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二环节，即共同的中介环节主要是EP。后者有多种，它们可能以不同给合或先后作用于POAH，或作用于外周靶细胞，再通过发热介质参与作用；第三环节是中枢机制，无论EP是否直接进入脑内，很可能要在下丘脑通过中枢介质才引起体温调定点上移，也不排除激活物的降解产物或外周介质到达下丘脑参与作用；第四环节是调定点上移后引起调温效应器的反应。此时由于中心温度低于体温调定点的新水平，从体温调节中枢发出调温指令抵达产热器官和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的紧张度增高或寒战，使产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少；由于产热大于散热，体温乃相应上升直至与调定点新高度相适应。这些基本环节可用下列模式图加以表示（图4-3）。 发热机体的主要机能和代谢改变
一、代谢改变
发热机体的代谢改
变包含两个方面，一方面是在致热原作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多；另一方面是体温升高本身的作用，一般公认，体温升高1℃，基础代谢率提高13%，例如伤寒病人体温上升并保持于39～40℃，其基础代谢率约增高30～40%（低热量饮食条件下）。因此持久发热使物质消耗明显增多。如果营养物质摄入不足，就会消耗自身物质，并易出现维生素C和B的缺乏，故必须保证有足够能量供应，包括补充足量维生素。
（一）蛋白质代谢
高热传染病人的蛋白分解加强，尿氮比正常人增加2～3倍,可出现负氮平衡,即摄入未能补足消耗。蛋白质分解加强除与体温升高有关外,与LP的作用关系重大。已经证明LP通过PGE合成增多而使骨骼肌蛋白质大量分解，后者是疾病急性期反应之一，除保证能量需求之外，还保证提供肝脏大量氨基酸。用于急性期反应蛋白的合成和组织修复等的需要。
（二）糖和脂肪代谢
发热时糖代谢加强，肝糖原和肌糖原分解增多，血糖因而增多，糖原储备减少。由于葡萄糖的无氧酵解也增强。组织内乳酸因而增加。发热时脂肪分解也显著加强，由于糖代谢加强使糖原储备不足，摄入相对减少，乃动员储备脂肪，后者大量消耗而致消瘦。由于脂肪分解加强和氧化不全，有的病人可出现酮血症酮尿。
（三）水盐代谢
发热时水盐代谢有变化。在发热高峰期，尿量常明显减少，出现少尿和尿色加深，氯化钠排出随而减少，Na+和Cl-滞留于体内；而在退热期，随着尿量增多和大量排汗，钠盐的排出也相应增多。
在高峰期，高热使皮肤和呼吸道水分蒸发增多。加上出汗和饮水不足，可引起脱水，脱水又可加重发热。因此要注意持久高热者的饮食情况，确定合理摄水量，尤其是在退热期，大量排汗可加重脱水。必须补足水分。
二、生理机能改变
发热时有一系列生理机能改变，有的是体温升高引起，有的不是，有的则未确定。
（一）心血管机能改变
体温上升1℃，心率每分钟平均增加18（12～27）次，若按华氏温度计算，则上升1°F，每分钟约增加10次。这是血温升高剌激窦房结及交感神经—肾上腺髓质系统活动增强所致。心率加快一般使心输出量增多，但对心肌劳损或心肌有潜在病灶的病人，则加重了心肌负担，可诱发心力衰竭。在寒战期动脉血压可轻度上升，是外周血管收缩和心率加快的结果；在高峰期由于外周血管舒张，动脉血压轻度下降，高血压病人下降较为明显。体温骤退，特别是用解热药引起体温骤退时，可因大量出汗而导致休克。
（二）呼吸机能改变
发热时呼吸加快，是上升的血温剌激呼吸中枢以及提高呼吸中枢对CO2的敏感性所致。传统上把此看作一种加强散热的反应。
（三）消化机能改变
发热时出现食欲不振和唾液分泌减少。前者使饮食减退，后者使口腔粘膜干燥，当然后者与水分蒸发过多也有关。动物实验证明，IL-1能引起食欲不振。
有些发热病人还有胃液和胃酸分必减少，胃肠道蠕动减弱（并可鼓肠）。这些变化只部分与发热有关。实验证明，注射ET可在引起发热的同时，导致胃肠蠕动减弱和分泌减少。给解热药抑制体温上升，这些变化未能完全消失。
（四）中枢神经系统机能改变
高热时对中枢神经系统的影响较大，突出表现是头痛，机制未明。有的病人有谵语和幻觉。实验证明，注射LP能诱导睡眠，这可能对传染病人睡眠较多作出部分解释。
小儿在高热中可出现搐搦，常见于出生后6月～6岁之间的儿童，称热惊厥。多为全身搐搦，发作时间较短，称单纯性热惊厥。这种儿童的脑本来正常，无既往脑病史；而有些原来有既往脑病史的儿童，其热惊厥则表现为局部搐搦，发作持续时间也较长。热惊厥的发作，可能与体温上升的高度和上升的速度都有一定关系。对原来有脑病史的儿童，发热可能降低搐搦发作的剌激阈。
马特·克鲁格（Matt Kingger），这位罗维雷斯研究所的生理学家认为：“已经有大量证据证明，支持发热是一种针对感染的防御性适应，在整个动物界已经存在了亿万年之久。”他认为，用药物控制发热，有时反而会使病情加重，甚至致命。他在实验室里收集了一批重要的证据。他甚至还证明了，冷血的蜥蜴也可在感染时得益于发热：当蜥蜴被感染时，会选择一个温暖的地方使体温升高一些，大约2℃左右。如果找不到一个能使体温升高2℃的温暖的地方，则蜥蜴多半会死去。仔兔不能自己发热，因此一旦患病，它也会找一个暖和的地方去升高它的体温；成年兔能自行发热，一旦被退热药阻断，也多半会死去。
发热并不是体温调节失控，而是一种高度进化的体温调节中枢的重新设定。把因感染而发热体温上升了2℃的大鼠放进一个很热的小室，它会启动降温机制保持那高于正常的2℃；放进凉爽的小室，它便启动保温机制来维持2℃的发热。这个实验说明，是它的控温中枢调高了2℃。。
在本世纪之初，居利士·瓦格纳·焦内格（JuliusWagnerJauregg）的工作取得了人类发热价值最重要的证据。他注意到，有些梅毒患者在患疟疾之后病情有所好转，根据梅毒在疟疾高发地区比较少见的事实，作为一种治疗手段，便有意使上千名梅毒患者感染疟疾。在那个年代里，梅毒的自然缓解率不到百分之一，他的这种发热治疗达到了百分之三十的缓解率。这一重大成果，使他获得了1927年的生理医学诺贝尔奖。那个时候，认识发热价值的人要比现在多。
现在的医生仍然说：“先吃两片阿斯匹林，明天早晨再打电话给我。”这并不奇怪，因为目前只有极少数评价发热作为一种对抗感染的适应性机制研究。有一个研究，报告水痘患儿用扑热息痛之后比用安慰剂的，平均要延迟一天才能恢复。另一个研究，56名志愿者为试验退热剂而吸入感冒病毒，一部分人用阿斯匹林或扑热息痛，另一部分人用安慰剂。安慰剂组的抗体水平显著地更高些，也较少鼻塞，播散传染性病毒的日程也要短些。不重视和中断这些研究，仍然使用退热药，说明人们有不喜欢、拒绝研究这些不愉快症状的适应性方面的倾向。
这种情况可能正在发生变化。华盛顿大学的医学教授丹尼斯·斯蒂文森（Dennis Stevens）医师说：“某些情况下对发热病人进行退热治疗，有可能发展为败血症休克”。很可能这是因为阻止发热干扰了机体对感染作出反应的正常机理，其结果有可能是严重的，甚至是致命的。
在继续讨论之前，应当强调，防御机制的具体表现不一定都是适应性的，即使发热是有益的，甚至是重要的，我们并不认为完全不应该用药物退热。片面地一味采取鼓励发热的态度是不合理的，更不应听任发热上升到自然的高度。从进化论的观点出发，在看到适应性反应的益处时，也要看到代价，看到矛盾统一体的两个侧面。
如果人体维持40℃体温没有什么不好的话，那么就一直保持40℃（103℉）以免感染好了，何必等到感染之后再来发热呢？然而40℃的体温有着不菲的代价，能量消耗增加百分之二十，还有男性的暂时不育。更高的发热，有可能引起谵妄，或许还有惊厥甚至永久性的组织，特别是中枢神经系统的损害。还有，我们可以预期自然选择将把抗感染发热的体温调整到一个最佳平均值。但是，调节的精确度有限，有时体温会太高，有时又会不足。有时尽管退热会使感染延长，我们还是需要退热。如果高音歌唱家芭芭拉·波莉正在发烧，又约定要到大都会剧院演唱，扮演福斯塔夫（莎剧《享利四世》和《温莎的风流娘儿们》中一个肥胖、快乐、滑稽的角色），她可能要吃退热药，哪怕这将延迟痊愈。人们也可能在感冒时选择宁肯好得慢些，也要吃药使自己舒服一点。
重要的在于，就发热的适应性意义而言，关键是干预之前对它有所了解。目前，我们并不是这样。如果整个问题仅仅是舒服和不舒服的话，我们就只有减轻或者消除的任务。但是，既然退热会延迟恢复，或者甚至还有可能增加继发感染，我们就要在干预之前首先权衡得与失。我们希望，医学研究不久就能提出证据帮助医生和病人判断这次发热是有用还是无用。
讲到发烧，恐怕每个人都有切身的体会。对发热的诊治，中西医学有不同的方法。但两者相比，中医诊治发热更富有特色。为了便于大家理解，在讲具体内容之前，我们先来观察一种生活现象，如果我把一个高热的病人比作一壶正在烧开的水，“退热”就是要使这壶水冷却下来，你想有几种方法？我想至少有3种：首先，要把炉火关掉，以减少产热，这叫“釜底抽薪”；其次，应把壶盖打开，或进行搅拌，以增加散热，所谓“扬汤止沸”；再次，可往开水中对入冷水，甚至冰块，所谓“热者寒之”。
其实，这三种方法在中医的退热治疗中都十分常用。下面就来具体讲讲这三种退热方法的应用。
1.釜底抽薪法
相当于中医“通腑泄热法”，即用苦寒通便的药物来达到退热的目的。
主要适用于高热而有便秘的病人。如病人出现高热汗出，大便不通，腹胀、腹痛拒按，甚至胡言乱语，舌苔黄糙起刺，脉滑有力时。此犹如锅下柴多火旺，抽去柴薪则火熄热退。故常用大黄、芒硝等药，或将其配入清热方剂中，以通利大便，泻下热结，使邪热从下而去，可达到去火退热之功；再者，通便去火，又能保护阴液，犹如防止火太旺而将水烧干，限制体温上升，这也有利于退热。
2.扬汤止沸法
相当于中医“疏散退热法”，即用药性辛散的药物来达到退热的目的。它主要包括两个内容：
一是发汗退热法，适用于表证发热的病人，常见发热与恶寒怕冷同时并见，无汗或有汗不畅，这是由于受外邪困遏所致，因受邪性质的不同和病人体质的差异，又可分为风寒表证和风热表证两大类。前者恶寒明显，一般无汗，且兼有头痛，肢体酸痛，鼻塞流清涕，口不渴，咽喉不痛，脉浮紧等；后者发热明显，一般有汗，且兼有头痛，口渴，咽喉肿痛，脉浮数等。发汗退热法宜根据寒热之异来选取不同的药物，如风寒表证常用辛温发汗药，如麻黄、桂枝、羌活等；风热表证常用辛凉发汗药，如柴胡、升麻、薄荷等。通过发汗散邪，使邪热外达，发热随之减轻，从而达到退热之效，符合中医经典著作《黄帝内经》所说的“体若燔炭，汗也而散”的治则，发汗法对无汗高热者尤其有效。
二是升散退热法，适用于内有郁热的病人。因邪热内郁于里，常表现为发热，胸膈烦热，口干唇裂，面色红赤，口舌生疮，舌红苔黄，脉数等，可于清热方剂中酌加薄荷、升麻等以加强疏散清热之功，此符合《黄帝内经》所说的“火郁发之”的治则。但应注意的是，发汗退热法虽十分常用，且有很好的退热作用，但过汗能损伤津液，故对体虚病人应当慎用。
3.热者寒之法
也是中医最常用的退热法之一，即用药性寒凉(甘寒或苦寒)的药物来达到退热的目的。
主要适用于发热而不恶寒的病人。如见高热不退，汗出较多，口渴喜喝冷饮，脉象洪大而数时，为热盛津伤证，此时不能用发汗退热法，宜用甘寒退热法，如石膏、生地、麦冬等；如见高热烦躁，口燥咽干，便秘尿热，舌红苔黄，脉数有力，为热毒炽盛证，当用苦寒清热法，如黄连、黄芩、黄柏、栀子等。由于本类药物性多寒凉，易伤脾胃，故应注意适可而止。
最后，值得指出的是，上述三法皆宜于实热证，不宜于虚热证；在临床上可以单独应用，如能根据具体情况结合应用则退热效果会更好。另外，病人高热大汗时，中医并不主张用冰袋等冷敷法，以免影响出汗，反不利于退热。
(杨 婉)
发热的起病方式、热型和体检
| | 大叶性肺炎、沙门菌感染、败血症等、细菌性肝脓肿、急性胆囊炎、急性肾盂肾炎、产后毒血症、流感、疟疾等、细菌性心内膜炎、骨髓炎、中暑 | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通感冒、流感、病毒性肺炎、急性扁桃体炎、急性上呼吸道感染 | | | | | | | | | | | | | | 结核(粟粒、肾结核)、肝脓肿、胆道感染、沙门菌感染、细菌性心内膜炎、败血症、肾盂肾炎 | | | | | | | | | 中枢性发热(脑出血、脑瘤等)、药物热、脱水、术后发热 | |
产后发热
柴胡退热汤(于瀛涛教授)
组成：柴胡15克，半夏15克，党参20克，黄芩15克，甘草10克，白芍20克，当归15克，川芎10克，生地15克，没药15克，桂枝15克，木瓜15克，钩藤15克，二花20克(后下)，琥珀粉5克(另包冲服)，朱砂粉5克(另包冲服)。
功效：和解退热，化淤。
主治：产后高热不退，谵语妄言，抽搐。
用法：日1剂，水煎服。
发热的处理原则
基于对发热发病学的新认识和解热药作用原理的了解，对发热病人的处理，提出下述原则。 由于热型和热程变化，可反映病情变化，并可作为诊断、评价疗效和估计预后的重要参考，而发热不过高或不太持久又不至有多大的危害，故在疾病未得到有效治疗时，不必强行解热。解热本身不能导致疾病康复，且药效短暂，药效一过，体温又会上升。相反，疾病一经确诊而治疗奏效，则热自退。急于解热使热程被干扰，就失去参考价值，有弊无益。 1.体温过高(如40℃以上)使患者明显不适、头痛、意识障碍和惊厥者。 1.针对发热病因 传染病的根本治疗方法是消除传染原和传染灶。当抗感染奏效时，随着传染灶(包括炎症灶)的消退，便出现退热。为促进退热，解热药可与抗感染疗法合并使用。 2.针对发热机制中心环节 根据发热机制及现有解热药的药理作用，可针对下列三个环节采取措施以达到解热：(1)干扰或阻止EP的合成和释放，包括制止或减少激活物的产生或发挥作用；(2)妨碍或对抗EP对体温调节中枢的作用；(3)阻断发热介质的合成。这些措施可导致上升的调定点下降而退热。目前临床上采用的解热药包括化学解热药和类固醇解热药。前者以水杨酸盐为代表，对其解热原理有以下解释：①作用于POAH及附近，以某种方式使中枢神经元的机能复原；②阻断PGE的合成(通过抑制环加氧酶)，但PGE作为发热介质仍有争议。以糖皮质激素(抗炎激素)为代表的类固醇解热剂的解热作用也有下列解释：①抑制产LP细胞合成和释放LP；②抑制免疫反应；③抑制炎症反应(包括降低微血管通透性、抑制白细胞游出和抗渗出等)，使炎灶EP和激活物减少；④中枢效应：小量注入POAH有解热作用，但方式不清楚。 3.监护心血管功能，对心肌能劳损者，在退热期或用解热药致大量排汗时，要防止休克的发生。 | 
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发表于 2008-9-19 09:56:12
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