鸭浆膜炎病药物防治研究进展

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:27:46

鸭疫里氏杆菌 (Riemerella anatipestifer ， RA) 病，又称鸭传染性浆膜炎。主要侵害 2 周龄～ 7 周龄小鸭，发病严重，死亡率高达 60% 以上，且分布广泛。自 1932 年在美国纽约长岛发现以来，现在世界各个养鸭地区均有发生。防治措施主要有疫苗预防和药物防治，据张大丙等 [1] 、 Pathamasophon P 等 [2] 报道国外鸭 RA 已有 21 个血清型，我国存在至少 13 种血清型 [3] 。 RA 血清型较多，不同血清型对异型强毒没有保护力或保护力很低，所以疫苗保护率低，药物防治则是在目前及今后相当长时间内控制该病的主要有效措施。鸭 RA 在兽医微生物学上 [4] 的地位属里氏杆菌属，生长特性类似巴氏杆菌，防治时应优选抗革兰氏阳性菌较强的抗生素及广谱抗菌药，如氨基糖苷类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、四环素类等。另外，一些具有抗菌活性的中药及其提取物，如板兰根、苦参、牛至油、黄连素、大黄苷等及抗菌肽等，也能用于本病的防治。 1 　抗生素 1.1 　 β- 内酰胺类抗生素及 β- 内酰胺酶抑制剂此类药物抗菌机制是与细菌内膜蛋白质分子 (Penicllin binding proteins ， PBPs) 相结合， PBPs 可以活化细胞壁中转肽酶和羧肽酶等，其与 β- 内酰胺环类抗生素结合后便失去活性，导致细胞壁肽链交联中止，同时抑制正常糖肽结构的形成，最终抑制细胞壁的合成而呈现杀菌作用。多数革兰氏阴性菌能产生水解 β- 内酰胺环的 β- 内酰胺酶而使此类抗生素失去活性，而 β- 内酰胺酶抑制剂与此类抗生素联合应用可灭活 β- 内酰胺酶而发挥抗生素原有的抗菌作用。常用的 β- 内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，常见复方制剂有阿莫西林＋克拉维酸、氨苄西林＋舒巴坦、头孢哌酮＋舒巴坦等。治疗鸭 RA 病常用的青霉毒类药物有阿莫西林和氨苄西林。阿莫西林、氨苄西林是两种半合成广谱青霉素类抗生素，作用范围较青霉素广泛，过敏反应少，肌注、内服均易吸收。刘颖等 [5] 对全国各地 85 株 RA 菌进行药敏检测发现， 100% 对氨苄西林、阿莫西林敏感。黎满香等 [6] 2003 年对湖南株鸭 RA 进行药敏试验，结果表明对阿莫西林、氨苄西林均呈高敏 ( ＞ 15 mm) ，可见大多地区 RA 菌株对上述两药均敏感，也有部分地区的菌株对氨苄西林不敏感。赵瑞宏等 [7] 对分离自安徽的 11 株鸭 RA 菌进行药敏试验表明，氨苄西林的高敏率为 0 ，中敏率为 18.2% ， 81.8% 耐药，估计是氨苄西林在本地区的细菌感染中应用较为广泛而选择出耐药菌株所致。头孢菌素类为广谱半合成 β- 内酰胺类抗生素，杀菌力强，抗菌谱广，毒性小，主要作用于抗生素结合蛋白 (PBPs) ，其结构上 R 1 基团决定本类药物的抗菌性质，此基团含 2- 氨基噻唑结构可使抗菌活性增强 [8] 。防治鸭浆膜炎多用第 2 、第 3 代头孢菌素，如头孢噻呋、头孢噻吩、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮等。头孢噻呋是美国普强公司于 20 世纪 80 年代开发成功的畜禽专用第 3 代头孢菌素类药物，抗菌谱广且活性强。 Shryock T R 、 Salmon S A 等对兽医临床分离的禽病原菌的抑菌试验表明，对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌的 MIC 值均 ¡Ü0.06 ¦Ìg/mL 。王付民等 [9] 对头孢噻呋的体外抗菌活性研究表明，兽医临床分离的巴氏杆菌 MIC 值为 0.003 125 ¦Ìg/mL ～ 0.012 5 ¦Ìg/mL 。 Chang C F 等 [10] 报道，头孢噻呋对鸭 RA 的 MIC 值 0.12- ＞ 32 ¦Ìg/mL ；实验室攻毒治疗试验表明，单剂量 2 mg/kg 体重皮下注射治疗鸭传染性浆膜炎，治愈率可达 73% ，而对照死亡率则高达 90% ，试验证明头孢噻呋用于治疗鸭浆膜炎将具有优异效果。头孢噻吩、头孢曲松、头孢噻肟等 [11] 均是用于治疗鸭 RA 病的常用头孢类药物。与 PBPs 具有很强的结合亲和力，主要抑制细胞壁肽多糖的形成，对耐一代头孢菌素和庆大霉素的鸭 RA 有效。头孢哌酮为超广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用，在体外除对各种临床致病菌株都有活性以外 [12] ，还能耐受多种 β- 内酰胺酶的破坏，因此对其他头孢菌素耐药的菌株本品有效。刘颖等对鸭 RA 的药物敏感性检测发现，全国各地共 85 株 RA 菌株均对头孢噻肟、头孢呋新、头孢噻吩等敏感。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:28:31

1.2 　氨基糖苷类药物该类抗生素主要作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成过程，使合成异常蛋白，对静止期细菌的杀灭作用强。其突出特点是水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，对多种革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及结核杆菌均有效。由于其脂溶性差，口服吸收不好，多以肌注用药，有部分或完全交叉耐药性。防治鸭浆膜炎有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、小诺米星、安普霉素等。链霉素、卡那霉素、庆大霉素在早期兽医临床上发挥有重要作用，随应用时间的延长，耐药性较为普遍，之间有部分或完全交叉耐药性。目前治疗鸭 RA 病多选择氨基糖苷类药物，如阿米卡星、小诺米星、安普霉素等。阿米卡星为卡那霉素 A 的衍生物，半合成氨基糖苷类药物。抗鸭 RA 菌活性较强，且与前 3 种氨基糖苷类药物间无交叉耐药性，自上世纪末以来在兽医临床上应用非常广泛。何辉等 [13] 2005 年对广东 10 株鸭 RA 的药敏试验表明， 50% 菌株对阿米卡星敏感， 50% 菌株产生耐药。刘颖等 (2005)K-B 纸片法对 85 株 RA 药敏分析结果，对阿米卡星的高敏率为 43.5% ，耐药率为 25.9% 。黎满香等 (2003) 发现湖南某鸭场 RA 对阿米卡星呈现中敏。随着应用的广泛，也出现一定的耐药现象，应根据地区药敏监测情况，合理选用此药。小诺米星抗菌谱、抗菌活性类似阿米卡星，主要抑制细菌蛋白质的合成，并有破坏细胞膜的作用。突出特点是对氨基糖苷转移酶稳定，此酶能使卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星等钝化，并对乙酰基转移酶 AAC 的耐药菌株也有抗菌作用，即本品对产酶的氨基糖苷类耐药菌株有效。安普霉素是兽医专用的氨基糖苷类抗生素 [14] ，能有力阻止细菌蛋白质的合成，对其他抗生素耐药的细菌有较强作用。多种菌类的试验表明， 90% 以上对安普霉素敏感，属正在推广的防治鸭 RA 病的药物。 1.3 　四环素类药物四环素类抗生素主要通过与细菌核糖体 30 S 亚基在 A 位上特异性结合，阻止氨基酰 -RNA 在该位置上的联结，抑制肽链延长和蛋白质合成。另一机制是引起细菌胞质膜通透性改变，使胞内的核苷酸等主要营养物质外泄，而迅速抑制 DNA 复制。该类药物主要有金霉素、四环素、土霉素、多西环素、米诺环素等。金霉素、土霉素、四环素是早期的四环素类药物，现因应用时间过长、耐药严重，已较少作为治疗用。多西环素则以其优良的抗菌特性、吸收特性及广泛的抗菌谱在兽医临床上发挥着重要作用，在应用于兽医临床 30 多年以来取得了良好效果。内服后吸收迅速，生物利用度高，组织渗透力强，易进入细胞内。体内、外抗菌活性较土霉素、四环素强 2 倍～ 10 倍。刘颖 (2005) 对 85 株 RA 药敏分析结果表明，对多西环素有 100% 的高敏率。但部分地区也有耐药现象，黎满香等 (2004) 、李峰等 (2003) 研究发现湖南、山东出现耐药菌株。米诺环素在本类抗生素中，抗菌活性最强，并具有长效性质；口服吸收良好、生物利用度高，全身分布广泛，群体给药方便，且作为新药与多西环素无交叉耐药性，用于治疗鸭 RA 病将具有良好的临床效果。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:29:05

1.4 　氯霉素类药物氯霉素抗生素易透入细胞内对致病菌发挥强大的抗菌作用，但毒性较大。该类药物主要有氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。氯霉素因抑制骨髓造血机能而禁止使用于所有食品动物。甲砜霉素克服了氯霉素的毒性，但是不能解决其耐药性问题，因此甲砜霉素在上市不久便出现了耐药性，当前治疗鸭 RA 病本类药物首选氟苯尼考。氟苯尼考是由先灵 - 保雅公司研制的动物专用抗生素，特点是抗菌活性强、吸收良好、分布广泛，无潜在致再生障碍性贫血作用 [15] ，对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株仍对本品仍敏感。自 1998 年在中国上市以来主要用于治疗鸭 RA 病、大肠埃希菌病。吴南洋 (2000) 通过体外抑菌试验及临床治疗发现， 7 株 RA 均对氟苯尼考高敏；按 20 mg/kg 体重肌注或皮下注射治疗鸭 RA 感染，治愈率达 85% 以上； 5% 氟苯尼考注射剂，按 1¡Á10 － 3 浓度饮水 3 d ，治愈率达 85% 以上。刘小艳 [16] 用 10% 氟苯尼考注射液肌注 (25 mg/kg 体重 ) 治疗鸭浆膜炎，连用 3 d ，有效率达 97.7% ，治愈率达 95.1% 。在临床应用上取得很好的效果，且未见有耐药菌株报道，目前仍是治疗鸭 RA 病的首选药物之一，但随着应用时间延长，应适时进行药敏检测并进行耐药分析。 1.5 　抗菌肽抗菌肽 (antibacterial peptide ， ABP) 又称抗微生物肽或肽抗生素，广泛分布于细菌、病毒和各种动植物体内。具有广谱抗菌作用，能杀死抗生素耐药菌株，且杀菌机制使病原菌不易产生耐药性突变，其杀菌机理独特有望开发成为新一代抗菌药物，且能够归避化学抗生素的药物残留和耐药现象两大问题，其将在以后的兽医抗菌临床及治疗鸭 RA 感染上发挥重要作用。华南农业大学研制的抗菌肽通过对猪、鸡、虾的临床中试，抗菌效果显著 [17-18] 。但是天然抗菌肽的提取纯化工艺复杂，成本较高，用基因工程方法生产又可能对宿主菌有杀伤作用而影响其表达等限制性因素，会影响其在临床上的应用。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:29:51

2 　合成抗菌药物 2.1 　氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物 (FQs) 主要作用于细菌的 DNA 旋转酶 (DNA Gyrase) ，抑制 DNA 合成而致细菌死亡，还通过 ¡° 抗生素后效应 ¡± 而发挥杀菌作用 [19] 。其特点是抗菌谱广、杀菌力强 ( 在体外很低的药物浓度即可显示高度的抗菌活性， MIC 值最小可达 0.001 25 ¦Ìg/mL) 、临床疗效好、动力学性质优良 ( 吸收快、体内分布广泛，可多途径投药 ) 、与其他抗生素无交叉耐药性等。治疗鸭 RA 病最常用的是第 3 、第 4 代产品，如诺氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、加替沙星及奥比沙星等。环丙沙星、恩诺沙星、左旋氧氟沙星抗菌活性较诺氟沙星、洛美沙星强，平均强 2 倍～ 4 倍。自 20 世纪 80 年代末环丙沙星、恩诺沙星投放中国市场以来，其在鸭浆膜炎等细菌病的治疗中占有举足轻重的地位，至今仍有一些菌株对其敏感。与此同时，由于其在临床上的大量使用，甚至是滥用，其耐药性也最严重 [20-21] 。王铭杰 (1999) 报道兽医临床分离的大肠埃希菌对 FQs 的耐药率超过 71% 。杨汉春 (2003) 调查了 71 株鸡源大肠埃希菌对 9 种 FQs 的耐药性，结果表明临床分离株对环丙沙星、恩诺沙星等耐药率均超过 55% ，最高可达 99% 。鸭 RA 菌株的耐药分析未见报道，但不排除有耐药菌株，用环丙沙星、恩诺沙星、左旋氧氟沙星等治疗鸭浆膜炎时应通过药敏试验确定。加替沙星由日本杏林公司研制于 1999 年，在美国首次上市，是一种新型广谱 8- 甲氧氟喹诺酮抗生素，口服易吸收，绝对生物利用度为 96 % 。对革兰氏阳性菌、革兰氏阳性菌活性为环丙沙星和左氧氟沙星的 2 倍～ 32 倍，且对已发生基因突变的环丙沙星耐药菌株，加替沙星的杀菌作用为环丙沙星的 4 倍以上。且本品与其他同类药物交叉耐药性低，是目前日益推广的治疗鸭浆膜炎 FQs 药物。奥比沙星 [22] 与恩诺沙星、单诺沙星同为第 3 代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物。国外将该药用作治疗猪和牛等家畜的肺炎与腹泻病的特效药，还未用于治疗禽病。其抗菌活性较高，生物利用度高达 89% ～ 100 % ，且用药后吸收及组织穿透性强，无体内积蓄、无残留。是一个颇具特色、总体效果优于恩诺沙星和单诺沙星的动物专用抗菌药，可用于防治鸭 RA 病，在国外已有制剂上市，我国尚处于研发阶段。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:30:28

2.2 　磺胺类药物磺胺类药物能够抑制细菌的核酸代谢而发挥抗菌作用，是最早人工合成的有效的治疗广泛性细菌感染的药物。其在一定的历史时期内曾作为抗感染和治疗传染病的中流砥柱，但由于细菌耐药性的增加及更为安全有效的抗生素的问世，其重要性已逐渐降低，在防治鸭 RA 病感染时，已逐渐被较新的抗菌性质优良、动力学性质优良及安全性较高的药物所替代，如氟喹诺酮类、头孢菌素类等。主要原因之一是磺胺类药敏感菌无论在体内、体外极易产生耐药性，且磺胺药物之间交叉耐药性严重，其次是安全范围小，副作用多 ( 抑制免疫功能、肾毒性强 ) ，对食品动物有降低产蛋、影响采食和药物残留等问题，现绝大多数磺胺药在蛋禽产蛋期、肉禽中均被禁用。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:31:01

3 　抗菌中药及其提取物在化学合成抗菌药物大量使用甚至滥用的今天，鸭 RA 的耐药谱不断扩大，抗菌药物的防治效果不断下降。且化学药物易在鸭体内形成残留，严重影响人类健康和公共卫生安全。大量实践表明，中草药及中药复方制剂对鸭浆膜炎有较好的防治效果，并具有残留低、治愈率高、无耐药性等特点。中药防治鸭浆膜炎更符合当今社会倡导的绿色养殖要求，有着广阔的应用前景。许多研究表明，单味中药及复方中药皆具有一定的抑菌作用，如卢玉葵等 [23] 研究 40 种中药对鸭 RA 的体外抑菌效果，发现黄连、大黄、黄柏、板蓝根、石榴皮、薄公英等均对 RA 有较强抑制作用。徐云会等 [24] 用中药制剂 ¡° 浆炎速停 ¡±( 主要成分为中药 ) 治疗鸭浆膜炎，治愈率达 89.7% ，有效率达 92.0% 以上，临床效果显著。牛至油是一种从自然界植物 ¡° 牛至 ¡± 中提取的挥发油，是一种新型动物保健药物。其主要成分有香芹酚、麝香草酚、百里酚、香荆芥酚等。酚类化合物有较强的抗菌活性，能迅速穿透病原微生物的细胞膜，破坏其正常代谢机能，并有效阻止线粒体内的呼吸氧化过程，使病原微生物丧失能量而死亡。多家资料表明，牛至油在稀释至 4 000 倍～ 5 000 倍时仍具有较强抗菌活性，并对多种细菌有效。因此牛至油是今后用于治疗鸭 RA 感染，尤其是治疗耐药广泛的 RA 菌株感染的重要中药。

Icandoit · 发表于 2008-2-24 17:32:21

4 　结语由于大量抗生素及抗菌药用于治疗鸭疫里氏杆菌病，造成鸭 RA 耐药现象日益增多，耐药率高且广泛，交叉耐药性多。因此，临床防治鸭浆膜炎时，有条件的地区应首先进行药物敏感性检测，根据药敏结果选择敏感性高的药物。无条件的地区可以采取联合用药，提高治疗效果。常见的联合用药方法有，适当联合应用抗生素，如多西环素 - 氟苯尼考、环丙沙星 - 氨苄西林、头孢菌素 - 酶抑制剂及头孢菌素类 - 氟喹诺酮类药物等。也可以采用中西药复方，如姚林宇 (2005) 用中药黄连、白头翁、黄柏、黄芪等拌料，阿米卡星注射治疗鸭 RA 病，治愈率高达 96.9% 。陈基 (2002) 用禽菌灵 ( 中药制剂 ) 拌料，菌必治 ( 西药 ) 饮水治疗严重鸭疫里氏杆菌病，取得良好效果。地方兽医部门应建立药敏试验指导下的抗菌药物防治制度，以指导临床有效防治鸭 RA 病。引自《动物医学进展》