炎症与牛病

医兽堂

奶牛过渡到哺乳期间面临的众多疾病是乳制品生产者，营养学家和兽医长期关注的问题。分娩后数周内的总疾病发病率占许多奶牛场所有发病率的很大比例（Ingvartsen，2006），乳腺炎，子宫炎，乳热，流产皱胃，酮症和脂肪肝的发病率特别高，以及其他问题。毫不奇怪，这些问题近几十年来一直是许多研究的焦点。在此期间，某些领域取得了实质性进展（如牛奶热）; 然而，其他疾病（如移位的皱胃）的发病率可能正在上升（Goff，2006），有充分证据表明，患有一种转变性疾病的奶牛患上其他疾病的风险更大，包括乳腺炎和酮症等看似无关的疾病（Goff，2006）。从妊娠到哺乳期的过渡极大地增加了对奶牛的能量，葡萄糖，氨基酸和其他营养素的需求。同时，采食量经常下降。由此产生的负能量平衡抑制免疫功能并促进代谢紊乱，可能解释感染性和非感染性转变性疾病之间的关系，避免代谢紊乱的最广泛采用的做法是产前奶牛的营养管理，以防止身体状况过度。通过限制可用于动员的储存脂肪池，限制在远离干燥期间的能量摄入限制了过渡期间血浆非酯化脂肪酸（NEFA）浓度的增加，导致脂肪储存和酮产生量降低。肝脏（Murondoti等，2004; NRC，2001）。然而，对照试验的结果与干奶牛的营养管理不一致; 一些研究表明，当身体状况不受影响时，产前能量摄入的增加会带来益处（Doepel等，2002），而限制摄入，即使不影响身体状况，也会在其他研究中产生更有利的结果（Holcomb等， 2001）。这些不一致表明我们对代谢紊乱的理解仍然不完整，最近的研究强调了炎症在传染病中的作用，并且已经表明炎症也涉及代谢疾病。炎症在许多过渡性牛病中的关键作用可能有助于解释这些不同病症之间的联系，也可能提高我们预测和预防转型奶牛代谢问题的能力。本演讲将概述与炎症在转移障碍中的作用有关的发现，并提供平滑过渡到泌乳期的建议。
对感染的炎症反应
在诸如乳腺炎或子宫炎的感染期间，身体中的免疫细胞识别入侵的病原体并被激活。当感染由革兰氏阴性细菌引起时，细菌释放的内毒素也会激活免疫细胞。局部和系统宿主防御机制的激活需要多种免疫细胞之间的交叉对话。这种反应的一个组成部分是炎症。由活化的免疫细胞释放的信号分子的宿主包括炎症介质，例如一氧化氮，前列腺素和细胞因子。虽然许多这些分子促进局部炎症和血流增加，但炎性细胞因子在刺激全身炎症反应中起关键作用，包括体温升高，心率增加和采食量减少（Dantzer和Kelley，2007）。细胞因子能够改变许多生理系统，因为几乎所有细胞类型都表达细胞因子受体。关键的炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNFα），白细胞介素1β和白细胞介素6; 这些炎性细胞因子通过许多相同的信号级联起作用，并且通常在细胞中产生类似的反应，细胞因子的一个作用是激活急性期蛋白的产生。这类蛋白质主要由肝脏产生，包括触珠蛋白，血清淀粉样蛋白A和C-反应蛋白。参与对感染的急性期反应的蛋白质通常在血流中以非常低的丰度存在，但在免疫系统的全身激活期间大大升高。急性期蛋白在感染反应中的重要性尚不清楚，但它们作为炎症标志物已被广泛接受（Petersen等，2004）。其他蛋白质被称为负急性期蛋白质，因为它们的浓度在急性期反应期间急剧下降，很明显，乳腺和子宫感染会导致局部和全身炎症。大肠杆菌性乳腺炎导致内毒素释放到血流中并增加细胞因子和急性期蛋白质的血浆浓度（Hoeben等，2000）。同样，子宫炎与转型奶牛的急性期反应有关（Huzzey等，2009）;事实上，血浆触珠蛋白在临床症状出现之前就会升高。
在代谢紊乱中也有炎症的作用吗？
已提出炎症作为转变奶牛代谢紊乱病理学中的缺失环节（Drackley，1999）。急性全身性炎症的代谢作用包括脂肪组织动员，肝糖原分解和肝脏甘油三酯积聚，所有这些都发生在过渡期。更具体地说，细胞因子通过减少采食量来促进脂肪储存的分解（Kushibiki等，2003），胰岛素敏感性受损和脂肪分解的直接刺激（Kushibiki等，2001）。所有这些病症都与奶牛的酮症和脂肪肝有关（Ingvartsen，2006）。更有趣的是TNFα降低肝葡萄糖产生的证据（Kettelhut等，1987），并且一旦动员NEFA到达肝脏就促进甘油三酯积累（García-Ruiz等，2006）。由于与产犊相关的生理应激和伴随产犊和泌乳开始的感染风险，在过渡期间免疫反应是常见的。过渡期间突然的饮食变化也可能导致全身性炎症。奶牛通常在哺乳期开始时饲喂能量密度较大的日粮，如果这种变化过于剧烈，可能会导致瘤胃内毒素的产生，并随后将内毒素转移到血液中（Khafipour等，2009）。此外，已知单核细胞在过渡期对炎性刺激物的反应更强，在刺激时导致炎性细胞因子的更多分泌（Sordillo等，1995）。乳腺炎，子宫炎和急性酸中毒因此可导致全身性炎症，细胞因子浓度升高和肝脏代谢改变，最近的研究结果支持了之前关于炎症介质和代谢紊乱之间关系的猜测。Ametaj及其同事报告说，在发生脂肪肝的奶牛中，许多炎症标志物的血浆浓度增加（Ametaj等，2005）。Ohtsuka及其同事报告了类似的发现，他们观察到中度至重度脂肪肝奶牛血清TNFα活性增加（Ohtsuka等，2001）。最近，内毒素诱导的乳腺炎被证明可以改变肝脏中代谢基因的表达，包括降低葡萄糖生成重要基因的表达（Jiang et al。，2008）。在泌乳奶牛中，葡萄糖生成受损可能导致脂肪组织动员增加，血浆NEFA升高，肝脏产生酮增加，对三家商业意大利奶牛场的奶牛进行的一项回顾性研究表明，肝脏炎症与向泌乳有关的转变有关（Bertoni等，2008）。基于急性期蛋白质的血浆浓度，将奶牛按四分位数分类为肝脏炎症程度。那些具有最强炎症特征的母牛经历一种或多种转变障碍的风险增加八倍，血浆钙浓度降低，再繁殖需要更长时间，并且在哺乳的第一个月产奶量较少（Bertoni等。 ，2008），氧化应激与炎症的关系，尽管炎症在转变性疾病中的重要性正在变得清晰，但引起这种炎症的途径却不太清楚。感染肯定会在一些奶牛中引发这一过程，但这不可能是所有奶牛代谢紊乱的原因。特别是，身体状况过度的奶牛过渡性疾病的发病率显着较高（Morrow，1976），很难仅仅归因于感染，除急性炎症事件外，慢性低度炎症可能在转归障碍中起作用。在20世纪90年代早期，人们发现脂肪组织能够产生炎性细胞因子，如TNFα（Hotamisligil等，1993）。随着随后15年发现的“脂肪因子”的广泛列表，人类代谢紊乱越来越多地被视为由肥胖引起的低级脂肪组织炎症的产物。脂肪组织现在被认为是循环TNFα的重要来源，并且包括绵羊在内的许多物种的肥胖个体中血浆TNFα浓度增加（Daniel等人，2003）。基于这些发现，感染不再是过渡期代谢紊乱的炎症病因的必要组成部分，脂质过氧化物也作为可能的介质将血浆脂质与炎症联系起来（Pessayre等，2004）。当细胞内脂质遇到活性氧（ROS）如过氧化氢时，产生脂质过氧化物。一些ROS总是在肝脏中产生; 然而，在泌乳早期发生的事件可能有助于增加ROS的产生。在泌乳早期增加NEFA向肝脏递送的一种适应性是过氧化物酶体氧化能力的增加（Grum等，1996），脂肪酸氧化的替代途径。增强的过氧化物酶体氧化增加了细胞的总氧化能力，但该途径的第一步产生过氧化氢而不是NADH（Drackley，1999），因此它比线粒体氧化更有助于ROS的产生，泌乳早期奶牛的ROS产量增加，加上NEFA浓度增加，增加了脂质过氧化物的形成; 哺乳期和高体重状态的转变与脂质过氧化的血浆标志物增加有关（Bernabucci等，2005）。脂质过氧化物激活炎症级联反应，进而改变营养代谢（Pessayre等，2004）。此外，ROS对免疫细胞特别有害，并且会降低免疫系统对感染的反应能力（Spears和Weiss，2008），总之，正在出现一种新模型来解释许多过渡性疾病的发展。侵袭的组合，包括感染，肥胖奶牛的慢性炎症和脂质过氧化物形成，在过渡期促进全身性炎症。炎症会损害免疫功能，使奶牛更容易受到传染性疾病的影响，导致新陈代谢不适应性变，增加代谢紊乱的风险，潜在的干预，基于炎症的转变障碍理解为解决这些问题的新策略打开了大门。氧化应激，炎症级联和代谢途径的复杂相互作用允许广泛的潜在治疗以预防转变病症，包括抗氧化剂，代谢调节剂和抗炎药物，抗氧化剂，膳食抗氧化剂尤其是维生素E和硒，对于它们促进ROS中和的能力很重要，从而阻止炎症的发展。有趣的是，α-生育酚（维生素E）的血浆浓度在过渡期内减少（Weiss等，1990），低抗氧化状态与过渡性牛病有关（LeBlanc等，2004; Mudron等，1997） ）。补充维生素E产前可改善抗氧化状态（Weiss等，1990）。考虑到抗氧化剂在调节炎症中的重要性，多项研究表明，补充维生素E超过传统建议可降低临床乳腺炎的发生率和严重程度，这一点也不足为奇（Smith等，1984; Weiss等，1990）。 。最近，低血浆维生素E浓度与脂肪肝和移位皱胃的发生率增加有关（Mudron等，1997）。令人惊讶的是，没有已发表的研究评估补充维生素E对肝脏代谢或代谢紊乱发生率的影响。鉴于补充维生素E可以减少炎性细胞因子的产生（Poynter和Daynes，1998）并改善脂肪肝小鼠的肝脏抗氧化状态（Soltys等，2001），补充维生素E可以改善过渡奶牛的肝功能。由于其对免疫功能的影响及其对肝功能有益的潜力，建议维生素E以至少1,500 IU /天的速度补充特写干奶牛，硒是乳制品中最重要的膳食抗氧化剂。虽然当维生素E状态微不足道时，对硒的反应最为显着，但硒在中和ROS中具有独特作用，必须独立考虑才能达到最佳健康状态。美国食品和药物管理局将乳制品中的硒补充限制在0.3 ppm，并且大多数农场补充该水平，限制了过渡健康策略中对硒的关注。饲喂硒酵母而不是无机硒源是增加已经达到硒合法限度的动物硒状态的常用且有效的手段（Salman等，2009）。然而，大多数证据表明对硒的阈值响应; 一旦达到最低血浆浓度，可能没有进一步增加的益处，并且，在许多情况下，这种阈值似乎是用无机硒来源达到的（Spears和Weiss，2008）。尽管如此，在硒缺乏的土壤，如大湖区，可能值得考虑使用有机硒，β-胡萝卜素，维生素A的前体，也可以作为抗氧化剂（Spears和Weiss，2008），维生素A和β-胡萝卜素的浓度通常在过渡期间减少（LeBlanc等，2004）。虽然补充维生素A的浓度高于目前的建议，但在一些研究中改善了乳房健康（NRC，2001），在头对头比较中，过渡期补充β-胡萝卜素显着降低了子宫炎和胎盘滞留的发生率。维生素A补充剂（Michal等，1994）。饲喂600毫克/天β-胡萝卜素的奶牛具有与补充120,000IU /天维生素A的奶牛相当的血浆视黄醇浓度（Michal等，1994）。代谢调节剂，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的激动剂可通过几种机制改善肝脏代谢。PPARγ激动剂（主要靶向外周器官）可降低血浆NEFA浓度，而靶向PPARα（肝脏中的主要同种型）的那些促进肝脏中的脂肪酸氧化，限制甘油三酯积累和脂质过氧化物的产生（Kota等人，2005）。已经在过渡奶牛中评估了一种PPARγ激动剂（2,4-噻唑烷二酮），对代谢健康具有积极作用（Smith等，2007）。不幸的是，PPAR激动剂不太可能在不久的将来被批准用于奶牛场，胆碱是一种可以限制氧化应激的营养素，尽管像PPAR激动剂一样，它不会直接中和ROS。相反，胆碱可能通过降低血浆NEFA浓度和促进肝脏中甘油三酯的清除来限制脂质过氧化物的形成（Cooke等，2007）。因此，补充瘤胃保护的胆碱已显示在过渡期间增加血浆α-生育酚浓度（Pinotti等，2003），可能有助于免疫功能和炎症的调节。抗炎剂，通过使用非甾体抗炎药（NSAID）直接抑制炎症已经显示出治疗实验动物的代谢紊乱的希望。吲哚美辛在施用炎性细胞因子后预防低血糖症（Kettelhut等，1987），并且当用两种NSAID治疗时，具有诱导的脂肪肝的小鼠具有降低的肝甘油三酯含量（Yu等，2006），以及其他发现。低血糖和脂肪肝是许多早期泌乳奶牛面临的相关问题，这些发现在啮齿动物中表明NSAIDs也可用于过渡奶牛。迄今为止，使用NSAID来对抗过渡性牛病已经产生了不同的结果。已经评估了许多NSAID用于治疗乳腺炎，并且通常它们在降低体温方面是有效的，但似乎不会降低感染的严重程度（Morkoc等，1993）。然而，卡洛芬显示部分缓解了乳腺炎期间瘤胃收缩的减少（Vangroenweghe等，2005），这可能有助于防止随后的移位皱胃。同样，一项研究表明，氟尼辛葡甲胺治疗子宫炎可加速子宫复旧（Amiridis等，2001），但另一项研究表明无论是全身还是生殖道都没有有益效果（Drillich等，2007）。抗炎治疗并未始终如一地改善感染的恢复，这也许并不奇怪; 毕竟，炎症是免疫系统试图对抗入侵病原体的关键组成部分。NSAID的使用可能更有希望对抗代谢紊乱中的炎症，其中它没有提供明显的益处，在诊断出任何疾病之前，只发现了两项已发表的研究，其中NSAIDs被用于过渡奶牛。在第一项研究中，在哺乳的前五天用乙酰水杨酸盐（阿司匹林）处理的奶牛的血浆急性期蛋白浓度显着降低，并且倾向于比对照产生更高的产奶峰（Bertoni等，2004）。相反，最近的一篇文章显示，在哺乳的前三天给予氟尼辛葡甲胺没有益处（Shwartz等，2009）。事实上，这种治疗在哺乳的第一周抑制了采食量和产奶量。然而，这两项研究都太小（每次治疗<15头奶牛），以评估对转换障碍发生率的影响。此外，重要的是要注意虽然NSAID经常被集中在一起，不同的化合物具有不同的作用方式，副作用和清除率，这些因素一起使得评估NSAIDs在镇痛之外的效果非常重要。该领域的未来研究可能提供将短期NSAID治疗视为预防转变性疾病的措施的机会。结论，越来越多的证据表明，炎症可能是许多转变障碍发展的关键因素。因为它导致免疫功能受到抑制和营养代谢改变，所以炎症可能在过渡期间常见的感染和代谢紊乱之间提供新的联系。该模型表明，干旱牛日粮中的膳食抗氧化剂应该在挣扎于过渡性牛病的农场进行重新评估。其他步骤，例如β-胡萝卜素或瘤胃保护的胆碱的掺入，也可以帮助预防氧化应激和随后的炎症。未来的研究可能会提供额外的工具来直接对抗转型奶牛的炎症。