后抗生素时代的抗生素替代策略

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　　饲用抗生素的使用被认为是二十世纪畜牧业生产最伟大的生物技术，其是指以亚治疗剂量应用于饲料中，用以保障动物健康、促进动物生长与生产、提高饲料利用效率的抗生素。自从 1946 年 Moore 等发现在饲料中添加链生素可以显著提高肉鸡的生长速度以后，伴随着抗生素生产工业化及养殖行业规模化，抗生素开始作为饲料添加剂，广泛应用于饲料中。抗生素在防治动物疾病、提高畜禽生产率，满足人类动物产品需要上发挥了巨大作用。但近年来滥用抗生素也给人类带来了越来越多的困扰。由于细菌耐药性、畜产品药物残留、过敏中毒反应等危害日益明显严重，许多国家和国际组织要求禁止使用抗生素饲料添加剂。中国近年来在这方面的法规也越来越严格，随着这些限抗法规的陆续颁布、实施，无论饲料企业还是养殖场，对“疾病”的态度或是措施都需要从“治疗”变为“预防”，都在寻找替代饲用抗生素的新型饲料添加剂或方法。

　　一、抗生素发挥作用的机理

　　寻找抗生素的替代品，第一步就是要明白其作用机理。下面将先对抗生素的作用机理进行总结，以期能为寻找合适的抗生素替代品提供输入。

　　1、调整肠道微生物

　　抗生素通过对肠道微生物的影响达到促生长的效果，目前的研究认为主要是体现在3个主要方面。1）抗生素最主要最直接的作用就是杀菌和预防疾病。抗生素对动物肠道内的某些病原微生物有抑制或杀灭作用，可以减少病原菌引起的临床和亚临床感染症状；2）抗生素可能通过抑制动物胃肠道微生物对营养物质的利用以促进动物生长。对此假设最有力的证据就是饲用抗生素对无菌动物不表现促生长作用，而给无菌动物口服肠道正常菌群却抑制了其生长，在饲喂青霉素之后抑制生长作用消失。而且饲用抗生素对胃肠道微生物数量越多的动物作用效果越明显。抗生素通过抑制肠道微生物的生长，减少了营养物质在胃肠道的维持损失，从而促进动物的生长。3）抑制肠道微生物产生有害代谢产物。肠道内的微生物通过对肠道内营养物质的利用时，会降解产生氨、有毒的酚类与芳香族化合物，减少肠道微生物产生氨、抑制酚类化合物可能是抗生素促生长作用的一个潜在机制。

　　2、促进营养物质的吸收

　　某些抗生素可使动物的肠壁明显变薄，增加肠道粘膜的通透性，从而有利于肠壁对营养物质的渗和吸收，提高饲料的利用率。此外有研究指出抗生素可使肠道维持需要降低，肠上皮细胞更新速度减慢，最终起到促生长作用。

　　3、抗生素作用的免疫学机制

　　动物机体在免疫反应过程中会降低动物的采食量，增加机体的维持需要，并加快机体蛋白质的降解，导致动物饲料利用率降低，从而使动物的生长受到抑制。众多研究表明，饲用抗生素多数具有免疫抑制作用。虽然其免疫调节的具体机制目前还不甚清楚，但饲用抗生素整体上是通过直接 (直接影响免疫系统的反应能力) 或间接(通过降低微生物侵袭强度 )影响免疫系统，防止免疫系统激活，从而促进动物生长（如下图）。

　　（图片来源：姚浪群，2000）

　　二、抗生素替代的营养策略

　　从抗生素促生长的作用机制来看，抗生素发挥作用的主要部位在肠道，且抗生素替代品要想达到替代抗生素的效果，至少应具备3个作用特征：1）调整肠道微生物结构；2）保证动物肠道健康，促进营养物质吸收；3）增强肠道免疫能力，提高动物抗病力。这些作用互相关联，并且它们都与肠道健康直接相关。所以不论是以什么作用方式，抗生素替代品的作用目标非常清晰，那就是保障动物的肠道健康。下面的内容中，首先将简要回顾肠道的结构与功能、乳仔猪生理特点，之后提出美农的抗生素替代营养策略。

　　1、肠道的结构与功能

　　1）结构

　　无论什么动物，其肠道的基本组成类似，都包括小肠（十二指肠、空肠、回肠）、大肠（盲肠、结肠、直肠）。其中小肠是消化和吸收的主要部位，各具有某些组织结构特点。小肠黏膜，特别是空肠，具有许多环状皱襞和绒毛、微绒毛（见图2），大大扩大了黏膜表面积，有利于营养物质的消化和吸收。

　　图2 小肠的结构示意图（图片来自网络）

　　2）功能

　　随着研究的深入，人们已经发现肠道不仅是体内重要的营养物质消化、吸收器官，同时也是体内重要的免疫和内分泌器官，更重要的是具有屏障功能——可以阻止肠腔内的毒素、细菌、抗营养因子等有害物质进入体内对机体造成损伤。

　　肠道屏障是指肠道能防止肠腔内有害物质（细菌和毒素等）穿过肠粘膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和，主要包括4种（见图3）：机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障。正常肠道屏障功能的维持依赖于肠粘膜上皮、肠道内正常菌群、肠道内分泌物、蠕动、肠相关免疫细胞等。肠道黏膜屏障以物理屏障最为重要，其结构基础为完整的肠黏膜上皮细胞及上皮细胞间的紧密连接（Vicente等，2001）。

　　图3 肠道的4层屏障结构示意图（图片来自网络）

　　2、乳仔猪的生理特点

　　1）消化道发育不完善
　　2）胃酸分泌量不足
　　3）消化酶分泌量和活性不断变化
　　4）免疫系统逐渐完善
　　5）消化道微生物菌群待完善、稳定

　　由于乳仔猪阶段存在上述特殊的生理特点，再加上养殖过程中，在饲养管理、疫病防控等方面的影响，实际养殖中乳仔猪不可避免会出现肠道损伤。

　　3、替代抗生素的营养策略

　　目前市场上常见的添加剂产品，比如酶制剂、酸化剂，主要是用于提高动物对营养物质的消化能力；益生菌、酸制剂等以调节肠道微生物菌群结构为主要功能；还有提高机体免疫功能的植物提取物/植物精油等产品。此外，市场上还有一些新型的添加剂产品，如卵黄抗体、噬菌体等，正在推广。但基于抗生素在杀菌、预防疾病、促生长方面稳定、显著的效果和低廉的使用成本，迄今为止，还没有一个单独的产品可以完全替代抗生素并且效果得到公认。所以，抗生素的替代需要“策略”性思考。

　　美农“替抗”策略的思路是：系统思考、重点突破！即先结合动物的生理特点，立足于饲料本身，以精准营养的思路做好饲料（营养水平、原料选择、加工工艺等），同时关注动物的消化道健康，尤其是肠道健康。在肠道健康方面，则需要通过合理使用添加剂产品，保证肠道结构完整、屏障功能正常。

　　图4 美农的“替抗”策略思考

　　1）机械屏障

　　肠道机械屏障主要由肠道上皮细胞、上皮下的固有层和上皮细胞侧面的细胞连接等组合而成（Reynolds等，1996）。肠道上皮细胞是肠道黏膜屏障中的重要部分。肠上皮发挥功能主要有2个方面：1）它是一个阻止外源性物质、细菌和内毒素进入肠道的重要屏障（Blikslager等，2007）；2）她是一个选择性过滤器，能选择性的允许必需的营养物质、电解质和水从肠腔中进入体循环（Broer等2008）。

　　对这层屏障而言，能量的提供是最重要的。一方面肠黏膜细胞本身需要大量能量维持其正常功能，另一方面，当机体受到刺激时，肠黏膜细胞最易受到损伤，它的修复也需要大量能量。因此，能快速向肠黏膜供应能量的物质是保护肠道机械屏障完整，或是保证其损伤后快速修复的重要措施。丁酸类产品（丁酸钠、丁酸甘油酯等）、谷氨酰胺等是最好的选择。

　　2）生物屏障

　　肠道粘膜上的正常菌群构成了肠道的生物屏障。正常菌群是指定居在肠道内的菌群，一般情况下对动物有益无害。有学者报道指出，热应激导致肠道绒毛的损伤是导致饲料营养成分吸收不良的主要原因，并认为热应激过程中饲料的利用效率与肠道绒毛的损伤程度息息相关。其中，处于“深层”，即紧贴肠道粘膜表面，与粘膜上皮形成细菌生物膜的菌群，主要是乳酸杆菌和双歧杆菌，是肠道中最具有生理意义的两种菌群。

　　对这层屏障而言，凡是能促进肠道有益菌繁殖、抑制有害菌的物质都是首选。酸制剂、微生态制剂、益生素等都能通过直接或间接的途径发挥上述功能。

　　3）免疫屏障

　　肠道是人体最大的免疫器官之一。根据功能和分布，可将肠道黏膜免疫系统分为肠相关淋巴组织（GALT）和弥散免疫细胞。其中肠相关淋巴组织主要指分布在肠道的集合淋巴小结，即派伊尔节，是免疫应答的诱导和活化部位；弥散免疫细胞则是肠黏膜免疫的效应部位。

　　对这层屏障而言，我们选择的添加剂产品就要具有免疫增强或免疫调节的作用，通常植物精油/植物提取物、酵母及其衍生物都可以选择。

　　三、结语

　　针对肠道的4层屏障，需要有针对性的选择产品才能更好的发挥作用；同时，肠道4层屏障并非彼此独立的存在，它们之间也存在互相影响的效应，因此在选择添加剂产品时需要系统思考，方案解决。此外，由于影响产品（包括饲料、添加剂）使用效果的因素还包括猪场条件、饲养管理、疫病防治等方面，因此，在提供产品及解决方案的同时，也要提供相应的服务来作为保障，只有这样，“替抗”的目标才能最终实现。

　　（文章来源：上海美农）