我国与国外饲料添加剂发展水平比较

　　(一)饲料添加剂产业发展的国民经济意义

　　目前，世界各地区饲料添加剂产量分布北美约34.8%，西欧约21.3%，东欧、俄罗斯约13.5%，亚洲11.4%，中美洲11.1%，日本6.1%。世界各国饲料添加剂总量中营养性添加剂占55%～60%，兽药占30%～35%，生物制品占10 %～15%。美国饲料添加剂年消费量650万t，欧共体560万t。2008年中国添加剂预混料约500万t, 产值约300-400亿元。

　　饲料成本占养殖业成本三分之二，饲料核心技术是添加剂技术，生物技术是添加剂技术核心之一。因此，研制能促进动物生产性能、安全无害的新添加剂一直是畜牧业和饲料业的优先课题。近年中国饲料添加剂产业发生质的变化，主流产品基本实现了国产化，由进口国成为出口国;添加剂主流发展趋势由一系列生物技术新产品所组成，包括抗生素替代品、饲料酶制剂、微生态制剂、植物提取物、发酵饲料、转基因饲用作物等。

　　值得指出的是：(1)我国饲料酶制剂产业虽起步于1990年，但12年来取得了长足进步，作为第一饲料酶的国产转基因植酸酶从研发、生产、应用到出口贸易都赢得了与国外产品比肩共进的可喜局面;(2)新世纪初仅用3-5年时间就实现了第一饲用氨基酸即赖氨酸从进口国到出口国的转变，这两个典型产品的巨大进步说明我国生物饲料添加剂行业的科技贡献和产品科技含量都达到一个新的水平和阶段，具有标志性的里程碑意义;(3)植物提取物是重要的饲料用抗生素替代品之一，植物源性的中草药是我国具有数千年开发应用历史的国粹，至今依然具有植物种质资源、方剂配方、临床应用千年历史的国际优势，短板在机制研究和分离工程方面。中国在这三大添加剂产品方面的相对优势分别反映了我国技术研发的国际水平、产业发展的国际实力和悠久厚实的文化特色，是为“三优”。

　　除了以上三个代表性亮点外，我国饲料添加剂产品核心技术在宏观面上与发达国家比还存在明显差距，是为“一忧”。下文以“三优一忧”为主线简要描述了生物饲料添加剂技术发展的国内外现状，提出了“为适应健康、安全与环保等新经济发展要求，急需采用最新科技尤其是生物技术进行饲料添加剂创新研发，以保障我国饲料产业可持续发展”的对策。

　　(二)五大生物饲料添加剂产品的国内外技术研发情况

　　随着饲料添加剂向高效、安全、环保、多功能方向发展，采用现代生物技术等高新技术研制对动物具有特定生物学活性和功能的新型安全添加剂 --- 包括饲用氨基酸、饲用活性肽、饲用酶制剂、微生态制剂和植物提取物等五大类--- 已成为当前生物饲料添加剂技术发展的主要趋势。

　　1、国外生物饲料添加剂技术研发情况

　　以基因工程、蛋白质工程和代谢工程为核心的现代生物技术已成为新世纪生物饲料研制的主流技术。上世纪八、九十年代，以基因工程和蛋白质工程等高技术成果在酶制剂领域实现产业化和氨基酸基因工程菌研制成功并实现产业化都是具有划时代意义的成果。目前，发达国家基本实现了主要饲用氨基酸和酶制剂基因工程化技术;抗菌肽研制核心技术还是基因工程和生化工程技术，其在微利饲料工业中成功应用的关键在于如何降低成本、筛选更高效广谱或者特效抗菌而且安全的新产品，这是横贯多个学科与领域的国际研究热门，其瓶颈技术的突破尚须假以时日，达至实用还有相当距离。而代谢工程研究远比基因工程和蛋白质工程要高级、复杂和困难得多，具有重要方法学意义。随着现代分离技术、组合化学、代谢组学、药理学与中药学的结合应用，植物提取物在替代饲料用抗生素中将发挥重要作用。

　　(1)饲料用氨基酸研发主流趋势

　　上世纪60年代后期氨基酸开始用于饲料添加剂。目前用于饲料添加剂的有赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸7种氨基酸。其中以赖氨酸和蛋氨酸为主, 占饲料用氨基酸90%以上;其次是苏氨酸和色氨酸。赖氨酸是世界氨基酸产业中仅次于谷氨酸的第二大氨基酸、是饲料工业中的第一大氨基酸。随着饲养业技术水平的提高以及大豆面积增长有限以及动物性蛋白饲料禁用，赖氨酸消费将保持5—8%的年均增速。赖氨酸依靠微生物发酵方法生产，上世纪世界赖氨酸生产技术和产量由国外大企业垄断，如美国ADM、日本Ajinomoto(味之素)、日本Kyowa Hakko(协和发酵工业珠式会社)等公司。蛋氨酸依靠化学方法生产，主要集中在法国Rhone-Poulenc、德国Degussa和美国Novus等公司，约占世界产量90%。苏氨酸生产技术和市场基本被德国Degussa公司和日本Ajinomoto公司所控制。

　　目前全球赖氨酸总产能50万t/年，国际赖氨酸消费量40余万t/年，产能略显过剩。其中，中国和美国是世界上赖氨酸的消费大国，年消费量在28和11万t以上。近年美国赖氨酸消费保持年均增速约15%，西欧赖氨酸年消费量近8万t、年增速5%以上。东南亚地区是近些年赖氨酸年消费量6万t，增速强劲。国际赖氨酸生产大户有：中国大成、日本味之素和美国ADM公司，产能分别为30、24和12万t/年。由于需求的持续增长，国际大公司都在扩建或建设新的生产装置，如德国Degussa新建了一套年产7.5万t的生产装置;日本拥有先进的赖氨酸生产技术，在世界各地建有多家赖氨酸合资生产企业，在全球赖氨酸市场举足轻重。由于海外比日本本土生产成本低30—40%，因此海外工厂不断扩大。世界蛋氨酸总产能将达到110万t/a左右，但产量不会超过70万t，世界蛋氨酸市场将明显供过于求。

　　目前，这些世界氨基酸生产巨头在应用基因重组技术生产氨基酸研发工作方面走在世界前列，如日本三井化学公司采用工程菌生产L-色氨酸和苏氨酸;日本味之素公司利用基因重组技术生产L-苏氨酸等新产品;日本的协和发酵采用基因重组技术开发药物中间体-羧基脯氨酸;美国ADM公司利用基因重组工程菌生产的苏氨酸、色氨酸已进入日本市场。国际氨基酸生产技术发展呈如下态势：①构建高产氨基酸微生物代谢工程菌，通过重组DNA技术改变代谢途径分支点上的流量或引入新的代谢步骤与管径构建新的代谢网络，得到性能优良的氨基酸生产菌株。25年前，前苏联苏氨酸基因工程菌研制成功和产业化开创了氨基酸技术新纪元，目前日本、美国都拥有采用工程菌生产L-色氨酸、苏氨酸和色氨酸的技术，这代表着饲料氨基酸技术发展主流方向;②代谢工程研究比基因工程研究要复杂得多，已建立了一系列特异性研究手段，包括定点突变, 插入失活及计算机分子空间构象模拟等手段, 揭开了许多关键酶如何受反馈抑制的谜底，会推动氨基酸代谢工程取得突破进展;③生物化工技术在氨基酸工业中应用有力地推动了氨基酸工业的技术进步，许多大型企业如杜邦、孟山都、拜耳、陶氏化学都在投巨资进行生物化工技术研究，其中先进的现代化产物分离提取技术也是影响生产成本的重要元素;④应用生物技术培育饲料专用作物作为作物科学一个新的分支学科值得注意;⑤最后一条就是氨基酸作为次生代谢产物其技术研发绝对是一个长线项目，需要长期的积累和沉淀形成优势。

    (2)饲料酶制剂技术研发情况

　　20世纪40年代，微生物α-淀粉酶的液体深层发酵技术实现了工业化生产以来，酶制剂产业已形成一个富有活力的高技术产业。1975年Kemin公司首先推出了世界上第一个商品饲用酶制剂。30年来国外开发的饲用酶制剂至少10多种，如植酸酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶等，欧洲95%以上饲料都添加酶制剂。2003年世界工业酶制剂总产值21亿美元，其中诺维信酶产品占44%为9.24亿美元，诺维信饲料酶制剂产品产值占该公司总酶制剂产品产值11%为1.03亿美元，占全球饲料酶制剂产值2.27亿美元的45%，1995年在天津设立的酶生产车间和在北京设立的研究院代表了世界最高的酶生产技术和研发水平。饲料酶市场发展趋势和前景吸引了许多研究机构和公司涉足饲料酶领域，其他从事饲料酶研究和生产的公司还有美国Genecor公司(4200万美元)、德国BASF公司(936万美元)、瑞士Roche公司、瑞士Novartis公司、美国 Du Pont公司等，各自都以自己的核心竞争力而占据世界酶领域一席之地。尽管饲料酶制剂开发应用只29年历史，但现已成为世界工业酶产业和饲料添加剂产业中增长最快的部分。统计资料显示，近5年饲用酶市场产值年增长率11%，预计到2010年饲料用酶的世界市场产值将达到8亿美元。

　　目前世界酶制剂年产值25亿美元，世界饲料酶制剂产值占10%为2.5亿美元。推算目前世界70%配合饲料(4.2亿t)添加0.2%酶制剂计算所需饲料酶的潜在总量为84万t，产值8亿美元，尚有5.5亿美元的增长空间。未来10年(2009-2019)按翻倍后的12亿t配合饲料中70%添加0.2%酶制剂和7,500元/t计，预期世界饲料酶潜在年总需求量168万t，产值15.75亿美元。目前世界酶制剂总产值中饲料酶占10%，其它工业用酶增长相对稳定，饲料酶7年来年增长率均在10%以上，是同期世界酶制剂产业分支中发展最快最大的贡献者。有理由给予饲料酶前途良好预期。

　　20 世纪90年代以基因工程和蛋白质工程为代表的新技术在酶制剂领域的成功应用，有力推动了酶制剂研发技术和产业发展。目前国际酶制剂工业技术发展有以下特点：①性质优秀的目标酶基因的克隆和表达，随着越来越多的物种基因组的物理图谱和DNA测序的完成和DNA重组技术的完善，以及各种蛋白质结构和功能关系数据的积累，人们在很大程度上能突破天然酶缺陷的限制，通过克隆和改造各种功能基因使其在微生物中高效表达，再通过优化发酵获得廉价优质产品。国外利用转基因体高效生产饲用酶制剂比例越来越大。②酶的遗传修饰，这方面主要特点有二，一是多位点定点突变技术，定点突变是蛋白质工程中采用的重要技术之一，但以往一般每次只能引入单点突变, 突变效率较低, 所以对多点突变技术研究成为热点。二是酶定向进化技术，通过多代遗传将突变积累起来，可以较好地拓展酶的功能。其利用的主要原理有基因嵌合酶、易错PCR及DNA体外随机拼接技术。利用酶的定向进化技术对酶基因进行遗传修饰可能获得具有特殊性能的突变酶及突变菌株。③酶的遗传设计，基因工程的飞速发展为异源蛋白质表达提供了有力手段，应用组建蛋白质结构的新方法能获得自然界并不存在的具有全新结构和功能的蛋白质。蛋白质全新设计过程是：先确定设计目标和初始序列，经过结构预测和建模，对序列进行初步修改，然后进行酶基因表达或多肽合成，再经过结构功能检测结果指导修改原先设计。蛋白质全新设计处在探索阶段，其应用前景非常诱人。

　　(3)饲用肽类产品发展情况

　　饲料用活性肽依据其功能，可分为生理活性肽、抗氧化肽、调味肽、营养肽等。国内外在饲用生物活性多肽研发方面投入力量最大的是抗菌肽和营养寡肽。关于饲料用肽产品研发和产品生产在世界范围内乏善可陈，绝大多数基因工程肽还在实验阶段、还远没达到规模生产和应用阶段，新药领域相关研究方法和成果可直接用作饲用肽类产品，少数人药用产品因成本限制短期内无法推广到饲料工业领域。目前，商业化饲用活性肽生产仅见美国奥特奇公司生产的产品技术含量不高的UP1672系列生物肽粗品，这些产品在北美国家仔猪日粮中已使用10多年，迄今并没有严格意义上的饲料用肽类产品问世。

　　毫无疑问，饲料用活性肽应用前景和潜力看好，从短期看，寄希望于抗菌肽以替代品饲料用传统抗生素既不现实，也还有不少理论问题有待明确，因此当下明确肽类产品现实的饲料应用目标和对应的研究思路十分重要，还需要理性区分旨在促进消化的蛋白酶解产生的肽类混合物与结构功能明确的单一肽，这是具有不同性质、不同作用、不同层次、不同科学含义的两类产品。位于旧金山的Genencor- Danisco Division研发中心无疑是这一领域的领先者。从1980年代初发现第一个抗菌肽至今近卅年，新发现的抗菌肽已经超过1千种，发表的相关论文数以千计，迄今从中成功开发的人药用抗菌肽不过3-4种，这足够说明了抗菌肽产业化的真实难度;另外关于肽的国际会议、区域性、国家性专业会议的高频度和大规模预示饲料用肽瓶颈技术的突破性成就需要先导学科、基础学科的前行铺垫解决面上和上游基本难题，饲料用肽的问题远远不只是属于饲料领域，因此饲料用肽类产品的产业化任重道远。

　　国际饲料用活性肽的技术发展趋势如下：①开发新的活性肽资源，包括充分利用动、植物、海洋生物、微生物资源，开发昆虫活性肽等;②利用现代生物技术进行活性肽的生产和改进：如在抗菌肽的研究与开发上，利用DNA重组等技术，将编码某种抗菌肽的基因整合到某些生物体内，通过生物细胞的发酵或培养来直接表达出目的抗菌肽，实现其大规模低成本生产;通过基因定位诱变的手段对天然活性肽结构进行改造，获得具有新的性质的活性肽;将具有不同功能的多肽融合形成具有多重功能的嵌合活性肽;将组合化学、后基因组学、生物信息学以及高通量筛选等技术相结合，开发出具有目标性状的新型活性肽，这将是饲料用活性肽的重要途径;③特殊肽表达系统的构建，一些公司如Genencor-A Danisco Division具有重要商业价值目的的肽表达系统工作其实无法从文献中获得;④转基因肽表达产物的分离纯化研究;⑤饲料用肽产品的药理学与毒理学研究;⑥饲料用肽产品的结构功能关系研究。

　　(4)微生态制剂技术研发情况

　　微生态制剂是主要的饲料抗生素替代品之一。但是由于产品的复杂性和研究难度目前在研究和产业化方面都不令人满意，远没有发挥应有的作用。

　　微生态制剂自70年代首次在饲料中添加使用后，世界各国对各种微生态制剂的研发十分活跃。目前，欧美及日本等国家已将其列入饲料添加剂范畴，涌现了众多益生素/菌生产厂家和公司，品种繁多。法国已有50多种微生态制剂，美国饲料益生素销售额已超过3000万美元，日本每年使用微生态添加剂已达1000t以上，价值超过400万美元。以益生素/菌为主的功能性食品已形成新产业。据报道1996年世界各国低聚糖产量约8.5万t，主要在日本和欧洲国家，其次是北美、韩国和中国。日本在寡糖研发及应用方面居世界前列, 日本20世纪70年代开始寡糖研发, 80年代初批量生产异麦芽寡糖及果寡糖, 到90年代开发出70余种功能性寡糖, 数百个产品, 产值近3亿美元。90年代以来，日本功能性低聚糖年消费量逐渐增加，从1993年2万多t，增加至1999年的3万多t，其中消费量最大品种是低聚异麦芽糖1.1万t，20世纪80年代中后期，日本首先将功能性寡糖开发为饲料添加剂。到90年代中期，日本寡糖全国产量1/3被添加到饲料中，价值约1亿美元。欧洲功能性低聚糖应用较日本略晚，目前欧洲市场主要功能性低聚糖商品有低聚半乳糖和低聚果糖, 还有菊粉来源的果聚糖混合物广泛应用于食品和饲料, 其聚合度2～60, 其他来源低聚果糖聚合度为3～8。法国Leroux公司(1998)年产菊粉以相关产品总计2万t，现有专门协调生产和研发的欧洲菊粉协会和国际果聚糖学会。

　　目前，国际微生态制剂技术的发展主要呈以下态势：①筛选更多具有直接促生长作用的优良微生物，积极利用生物工程技术改造菌群遗传基因，选育优良菌种,使其具有抗酸、抗热等能力。②关于益生素/菌作用机制的研究应注意从动物营养代谢与微生物代谢关系方面进行研究。研究益生素/菌作用机理和方式。③加强对益生素/菌剂型的研究，提高活菌浓度及其对不良环境的耐受力，研究真空冻干技术和微胶囊技术保护产品, 采用真空包装或充氮气包装延长产品保存期。④在益生菌的研究方面，一方面要筛选高活力菌株; 另一方面通过生物技术对生产菌进行改造提高其生产性能。⑤十分重视这类产品的安全性研究。

　(5)植物提取物(中草药)产品技术研发情况

　　植物提取物是主要的饲料抗生素替代品之一。欧盟是国际上严禁使用饲料抗生素的最早、最大和最严的区域，欧盟成功禁用饲料抗生素，除了得益于良好的饲养管理配套措施以外，一个十分重要的物质措施是用植物提取物(中草药)替代饲料用抗生素，在成功禁用饲料抗生素中，中草药起了第一重要的作用。欧盟是成功应用饲料中草药的唯一区域。

　　当前，德国和法国大规模利用银杏叶进行粗加工，世界银杏叶粗提取物年销售额已达近10亿美元。另外，日本、韩国也已经成功开发了植物提取物国际市场。我国每年进口“洋中药”约10亿美元。欧美对中草药的谨慎态度正在变得宽松，而在中草药产销量最大的亚洲，中药合法化的国家不断增多，包括日本、韩国、中国、泰国等国。中草药更被西方国家认为是朝阳产业，国际贸易上中草药其年销售额约200亿美元，并仍在以每年10%速度增长。 14年前美国就立法弱化了政府对滋补品保健市场的控制，1994年颁布的《滋补品保健和教育法》“允许公司行销滋补保健品而不必严格遵守非处方药需证明其药效的规定，并且，在有效成分、剂量等方面无统一标准”。从而加大了中草药市场开放度，缩短了中草药进入美国市场的时间，结果中草药在美国滋补品市场产值过百亿美元。在欧洲，存在许多成功销售草药药品的机遇。欧洲是全球最大的草药市场，占全球草药市场近一半，产值过200亿美元。 德国和法国占整个欧洲草药市场三分之二份额。

　　与化学合成药相比，中草药新药的研制周期短、成本低，随着中药国际认知程度的不断提高，世界各国、各大药企对中草药日益重视，积累了一些成功经验，尤其值得国内同行借鉴。①十分重视药用植物次生代谢和次生产物的研究，这是中草药科学的重要基础;②将组合化学应用于新型中草药筛选;③十分重视中草药药效成分的研究，将现代药理学成功用于中草药研究，如Hamuro等(1988)报道了茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖-3、羟乙基茯苓多糖-4、羟甲基茯苓多糖等有效活性成分的免疫功能机理，Tsinas(1999)从牛至属植物中提取的有效成分具有很强的抗菌、抗氧化和增进动物食欲的作用，并对仔猪腹泻有很好疗效;④将现代物质分离技术和分析技术成功用于中草药研究，国外为约75%中草药提取物检测建立了HPLC标准方法。以上特点恰好弥补了我国过分强调中草药方剂的复合与综合作用而又无法在物质科学层次上以理服人、对中草药单一物质成分重视不够的缺陷;⑤建立了科学、现代的中草药有效成分分离提取技术与工程、设备与工艺，实现了中草药生产现代化。⑥重视中草药替代饲料抗生素的养殖应用研究，如澳大利亚科学家研制成功Steyregg、Delacon和Biotechnik等天然植物产品，可以提高动物的生产性能，促进消化，提高抗病力等作用。以上这些基础工作是中草药能够成功应用于饲料工业的重要前提条件。