中国与国外饲料添加剂的比较研究

　　(2)饲料酶制剂技术研发情况

　　20世纪40年代，微生物α-淀粉酶的液体深层发酵技术实现了工业化生产以来，酶制剂产业已形成一个富有活力的高技术产业。1975年Kemin公司首先推出了世界上第一个商品饲用酶制剂。30年来国外开发的饲用酶制剂至少10多种，如植酸酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶等，欧洲95%以上饲料都添加酶制剂。2003年世界工业酶制剂总产值21亿美元，其中诺维信酶产品占44%为9.24亿美元，诺维信饲料酶制剂产品产值占该公司总酶制剂产品产值11%为1.03亿美元，占全球饲料酶制剂产值2.27亿美元的45%，1995年在天津设立的酶生产车间和在北京设立的研究院代表了世界最高的酶生产技术和研发水平。饲料酶市场发展趋势和前景吸引了许多研究机构和公司涉足饲料酶领域，其他从事饲料酶研究和生产的公司还有美国Genecor公司(4200万美元)、德国BASF公司(936万美元)、瑞士Roche公司、瑞士Novartis公司、美国DuPont公司等，各自都以自己的核心竞争力而占据世界酶领域一席之地。尽管饲料酶制剂开发应用只29年历史，但现已成为世界工业酶产业和饲料添加剂产业中增长最快的部分。统计资料显示，近5年饲用酶市场产值年增长率11%，预计到2010年饲料用酶的世界市场产值将达到8亿美元。

　　目前世界酶制剂年产值25亿美元，世界饲料酶制剂产值占10%为2.5亿美元。推算目前世界70%配合饲料(4.2亿t)添加0.2%酶制剂计算所需饲料酶的潜在总量为84万t，产值8亿美元，尚有5.5亿美元的增长空间。未来10年(2009-2019)按翻倍后的12亿t配合饲料中70%添加0.2%酶制剂和7,500元/t计，预期世界饲料酶潜在年总需求量168万t，产值15.75亿美元。目前世界酶制剂总产值中饲料酶占10%，其它工业用酶增长相对稳定，饲料酶7年来年增长率均在10%以上，是同期世界酶制剂产业分支中发展最快最大的贡献者。有理由给予饲料酶前途良好预期。

　　20世纪90年代以基因工程和蛋白质工程为代表的新技术在酶制剂领域的成功应用，有力推动了酶制剂研发技术和产业发展。目前国际酶制剂工业技术发展有以下特点：

　　①性质优秀的目标酶基因的克隆和表达，随着越来越多的物种基因组的物理图谱和DNA测序的完成和DNA重组技术的完善，以及各种蛋白质结构和功能关系数据的积累，人们在很大程度上能突破天然酶缺陷的限制，通过克隆和改造各种功能基因使其在微生物中高效表达，再通过优化发酵获得廉价优质产品。国外利用转基因体高效生产饲用酶制剂比例越来越大。

　　②酶的遗传修饰，这方面主要特点有二，一是多位点定点突变技术，定点突变是蛋白质工程中采用的重要技术之一，但以往一般每次只能引入单点突变,突变效率较低,所以对多点突变技术研究成为热点。二是酶定向进化技术，通过多代遗传将突变积累起来，可以较好地拓展酶的功能。其利用的主要原理有基因嵌合酶、易错PCR及DNA体外随机拼接技术。利用酶的定向进化技术对酶基因进行遗传修饰可能获得具有特殊性能的突变酶及突变菌株。

　　③酶的遗传设计，基因工程的飞速发展为异源蛋白质表达提供了有力手段，应用组建蛋白质结构的新方法能获得自然界并不存在的具有全新结构和功能的蛋白质。蛋白质全新设计过程是：先确定设计目标和初始序列，经过结构预测和建模，对序列进行初步修改，然后进行酶基因表达或多肽合成，再经过结构功能检测结果指导修改原先设计。蛋白质全新设计处在探索阶段，其应用前景非常诱人。

　　(3)饲用肽类产品发展情况

　　饲料用活性肽依据其功能，可分为生理活性肽、抗氧化肽、调味肽、营养肽等。国内外在饲用生物活性多肽研发方面投入力量最大的是抗菌肽和营养寡肽。关于饲料用肽产品研发和产品生产在世界范围内乏善可陈，绝大多数基因工程肽还在实验阶段、还远没达到规模生产和应用阶段，新药领域相关研究方法和成果可直接用作饲用肽类产品，少数人药用产品因成本限制短期内无法推广到饲料工业领域。目前，商业化饲用活性肽生产仅见美国奥特奇公司生产的产品技术含量不高的UP1672系列生物肽粗品，这些产品在北美国家仔猪日粮中已使用10多年，迄今并没有严格意义上的饲料用肽类产品问世。

　　毫无疑问，饲料用活性肽应用前景和潜力看好，从短期看，寄希望于抗菌肽以替代品饲料用传统抗生素既不现实，也还有不少理论问题有待明确，因此当下明确肽类产品现实的饲料应用目标和对应的研究思路十分重要，还需要理性区分旨在促进消化的蛋白酶解产生的肽类混合物与结构功能明确的单一肽，这是具有不同性质、不同作用、不同层次、不同科学含义的两类产品。位于旧金山的Genencor-DaniscoDivision研发中心无疑是这一领域的领先者。从1980年代初发现第一个抗菌肽至今近卅年，新发现的抗菌肽已经超过1千种，发表的相关论文数以千计，迄今从中成功开发的人药用抗菌肽不过3-4种，这足够说明了抗菌肽产业化的真实难度;另外关于肽的国际会议、区域性、国家性专业会议的高频度和大规模预示饲料用肽瓶颈技术的突破性成就需要先导学科、基础学科的前行铺垫解决面上和上游基本难题，饲料用肽的问题远远不只是属于饲料领域，因此饲料用肽类产品的产业化任重道远。

　　国际饲料用活性肽的技术发展趋势如下：

　　①开发新的活性肽资源，包括充分利用动、植物、海洋生物、微生物资源，开发昆虫活性肽等;

　　②利用现代生物技术进行活性肽的生产和改进：如在抗菌肽的研究与开发上，利用DNA重组等技术，将编码某种抗菌肽的基因整合到某些生物体内，通过生物细胞的发酵或培养来直接表达出目的抗菌肽，实现其大规模低成本生产;通过基因定位诱变的手段对天然活性肽结构进行改造，获得具有新的性质的活性肽;将具有不同功能的多肽融合形成具有多重功能的嵌合活性肽;将组合化学、后基因组学、生物信息学以及高通量筛选等技术相结合，开发出具有目标性状的新型活性肽，这将是饲料用活性肽的重要途径;

　　③特殊肽表达系统的构建，一些公司如Genencor-ADaniscoDivision具有重要商业价值目的的肽表达系统工作其实无法从文献中获得;

　　④转基因肽表达产物的分离纯化研究;

　　⑤饲料用肽产品的药理学与毒理学研究;

　　⑥饲料用肽产品的结构功能关系研究。

　　(4)微生态制剂技术研发情况

　　微生态制剂是主要的饲料抗生素替代品之一。但是由于产品的复杂性和研究难度目前在研究和产业化方面都不令人满意，远没有发挥应有的作用。

　　微生态制剂自70年代首次在饲料中添加使用后，世界各国对各种微生态制剂的研发十分活跃。目前，欧美及日本等国家已将其列入饲料添加剂范畴，涌现了众多益生素/菌生产厂家和公司，品种繁多。法国已有50多种微生态制剂，美国饲料益生素销售额已超过3000万美元，日本每年使用微生态添加剂已达1000t以上，价值超过400万美元。以益生素/菌为主的功能性食品已形成新产业。据报道1996年世界各国低聚糖产量约8.5万t，主要在日本和欧洲国家，其次是北美、韩国和中国。日本在寡糖研发及应用方面居世界前列,日本20世纪70年代开始寡糖研发,80年代初批量生产异麦芽寡糖及果寡糖,到90年代开发出70余种功能性寡糖,数百个产品,产值近3亿美元。90年代以来，日本功能性低聚糖年消费量逐渐增加，从1993年2万多t，增加至1999年的3万多t，其中消费量最大品种是低聚异麦芽糖1.1万t，20世纪80年代中后期，日本首先将功能性寡糖开发为饲料添加剂。到90年代中期，日本寡糖全国产量1/3被添加到饲料中，价值约1亿美元。欧洲功能性低聚糖应用较日本略晚，目前欧洲市场主要功能性低聚糖商品有低聚半乳糖和低聚果糖,还有菊粉来源的果聚糖混合物广泛应用于食品和饲料,其聚合度2～60,其他来源低聚果糖聚合度为3～8。法国Leroux公司(1998)年产菊粉以相关产品总计2万t，现有专门协调生产和研发的欧洲菊粉协会和国际果聚糖学会。

　　目前，国际微生态制剂技术的发展主要呈以下态势：

　　①筛选更多具有直接促生长作用的优良微生物，积极利用生物工程技术改造菌群遗传基因，选育优良菌种,使其具有抗酸、抗热等能力。

　　②关于益生素/菌作用机制的研究应注意从动物营养代谢与微生物代谢关系方面进行研究。研究益生素/菌作用机理和方式。

　　③加强对益生素/菌剂型的研究，提高活菌浓度及其对不良环境的耐受力，研究真空冻干技术和微胶囊技术保护产品,采用真空包装或充氮气包装延长产品保存期。

　　④在益生菌的研究方面，一方面要筛选高活力菌株;另一方面通过生物技术对生产菌进行改造提高其生产性能。

　　⑤十分重视这类产品的安全性研究。

　　(5)植物提取物(中草药)产品技术研发情况

　　植物提取物是主要的饲料抗生素替代品之一。欧盟是国际上严禁使用饲料抗生素的最早、最大和最严的区域，欧盟成功禁用饲料抗生素，除了得益于良好的饲养管理配套措施以外，一个十分重要的物质措施是用植物提取物(中草药)替代饲料用抗生素，在成功禁用饲料抗生素中，中草药起了第一重要的作用。欧盟是成功应用饲料中草药的唯一区域。

　　当前，德国和法国大规模利用银杏叶进行粗加工，世界银杏叶粗提取物年销售额已达近10亿美元。另外，日本、韩国也已经成功开发了植物提取物国际市场。我国每年进口“洋中药”约10亿美元。欧美对中草药的谨慎态度正在变得宽松，而在中草药产销量最大的亚洲，中药合法化的国家不断增多，包括日本、韩国、中国、泰国等国。

　　中草药更被西方国家认为是朝阳产业，国际贸易上中草药其年销售额约200亿美元，并仍在以每年10%速度增长。14年前美国就立法弱化了政府对滋补品保健市场的控制，1994年颁布的《滋补品保健和教育法》“允许公司行销滋补保健品而不必严格遵守非处方药需证明其药效的规定，并且，在有效成分、剂量等方面无统一标准”。从而加大了中草药市场开放度，缩短了中草药进入美国市场的时间，结果中草药在美国滋补品市场产值过百亿美元。在欧洲，存在许多成功销售草药药品的机遇。欧洲是全球最大的草药市场，占全球草药市场近一半，产值过200亿美元。德国和法国占整个欧洲草药市场三分之二份额。

　　与化学合成药相比，中草药新药的研制周期短、成本低，随着中药国际认知程度的不断提高，世界各国、各大药企对中草药日益重视，积累了一些成功经验，尤其值得国内同行借鉴。

　　①十分重视药用植物次生代谢和次生产物的研究，这是中草药科学的重要基础;

　　②将组合化学应用于新型中草药筛选;

　　③十分重视中草药药效成分的研究，将现代药理学成功用于中草药研究，如Hamuro等(1988)报道了茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖-3、羟乙基茯苓多糖-4、羟甲基茯苓多糖等有效活性成分的免疫功能机理，Tsinas(1999)从牛至属植物中提取的有效成分具有很强的抗菌、抗氧化和增进动物食欲的作用，并对仔猪腹泻有很好疗效;

　　④将现代物质分离技术和分析技术成功用于中草药研究，国外为约75%中草药提取物检测建立了HPLC标准方法。

　　以上特点恰好弥补了我国过分强调中草药方剂的复合与综合作用而又无法在物质科学层次上以理服人、对中草药单一物质成分重视不够的缺陷;

　　⑤建立了科学、现代的中草药有效成分分离提取技术与工程、设备与工艺，实现了中草药生产现代化。

　　⑥重视中草药替代饲料抗生素的养殖应用研究，如澳大利亚科学家研制成功Steyregg、Delacon和Biotechnik等天然植物产品，可以提高动物的生产性能，促进消化，提高抗病力等作用。

　　以上这些基础工作是中草药能够成功应用于饲料工业的重要前提条件。

　　国内生物饲料技术研发在不少方面取得了长足进步和重要成果，部分品种达国际水平;但是整体水平依然落后，缺乏战略性和基础性平台技术研究，最新分子生物学研究成果应用相对落后，对微生物与基因资源研究不重视，模仿跟进国际成熟技术为主，原因在于缺乏源头创新的政策设计和社会导向，也与立项过于刚性、考察指标硬化、产业化目标短而强有关;知不足而后能进，现就五种添加剂产品的国内现状逐一加以分析。

　　我国饲用氨基酸工业技术水平和生产规模与饲料工业的发展同步，近20年来从无到有发展很快，上世纪世界赖氨酸生产技术和产量由国外大企业垄断，我国的赖氨酸主要依赖从美、日、韩进口，到2005年我国赖氨酸产量占世界的60%多，出口60多个国家。近年，随着我国赖氨酸产能的迅速扩大，进口量逐年减少，出口不断增加。2006年我国赖氨酸及其盐和酯的进口量为2.48万t，出口量则增至14.30万t，从2005年起我国已成为赖氨酸的净出口国。

　　2006年我国赖氨酸产能达到60万t/a，产量为40万t左右，产量的猛增是造成出口跳跃性增加的主要因素。我国赖氨酸产品的主要生产企业有长春大成实业集团公司、川化味之素有限公司、泉州大泉赖氨酸有限公司、山东金玉米生化有限公司、安徽丰原生物化学股份有限公司等，其中长春大成实业集团公司是我国最大的饲料用氨基酸生产企业，目前赖氨酸产品总产能30万t/年，而这几乎就是我国赖氨酸年消费总量。2007年全国赖氨酸产能过剩约50%。

　　我国饲用蛋氨酸基本靠进口，2004年进口蛋氨酸85819t，同比增长17.8%。近年国产蛋氨酸发展也很快。色氨酸和苏氨酸开始少量应用，几乎全部进口。

　　饲用氨基酸生产存在目标氨基酸产率低、成本高、非理性的量的扩张等问题，与国际比较在研发和生产方面的差距都很大。关于重要氨基酸代谢基因工程菌研究工作尚未起步，更没有象先进国家那样进入生产领域。我国在饲用氨基酸研发方面一直处于落后地位，是饲料和饲料添加剂产业的薄弱环节，饲用氨基酸在畜牧业中重要地位、技术现状与我国消费大国的形象不对称;由于氨基酸技术研发是长线项目，尤其需要长期的积累和沉淀才能够逐渐形成自己的优势，当非一朝一夕之功和权宜之计所能成就，因此要想占有氨基酸领域一席之地和话语权必须从长计议及早下手。另一方面少数大型企业具备在短期内建起相当规模的低技术含量的氨基酸生产车间的实力，其后发优势不可小觑。随着研发投入增加和生物技术领域新技术快速发展，这些公司如大成在不长的时间内通过准确选题高起点起步、聚集国际人才和技术、占领国际市场等措施在若干方面都取得了可圈可点的进步与成果。

　　目前我国登记注册生产饲料用酶制剂的厂家过百家，为了从饲料应用领域分一杯羹，很多其他专业酶制剂企业纷纷通过二次技术开发迅速进入了门槛不高的饲料酶领域；开辟进入中国市场的国外公司有10多家，2007/08年全国饲料用酶制剂总产量约3万t，国内外产品在中国市场表面上势均力敌，宏观上国产品具有价格优势，外资企业产品具有质量优势。国内具有自主知识产权的饲料酶研制源头创新成果不断增加，近10年来中国农业科学院饲料研究所在转基因饲料酶研制方面、近年浙江大学和若干新兴公司在饲料酶应用研发方面取得了各具特色的成就。尤其是中国农业科学院饲料研究所作为国产转基因植酸酶的第一技术源头、北京挑战生物公司作为国产植酸酶成功产业化和占领中国半壁市场并走向欧美的龙头企业，堪称行业高技术研发和产业化的典范，为中国饲料酶和整个酶制剂产业的跨越式发展积累了十分宝贵的经验，对整个行业发展都具有借鉴意义;此外，南京农业大学韩正康与加国Manitoba大学Marquardt先生(1996)合作主持的《家禽及猪营养中的酶制剂》课题和中国农业科学院饲料研究所霍启光先生(2002)主持的《动物磷营养与磷源》课题中对四大饲料酶类---淀粉酶、非消化多糖酶、蛋白酶、植酸酶的动物营养效果研究作为中国饲料酶应用技术的开创性奠基工作，迄今依然为我国动物营养学界的代表水平。与世界一流公司的研发和产业化比较，关于饲料酶走向国际前沿致力于源头创新和取得自主知识产权成果的潜力巨大、前景良好。

　　国产饲料酶生产应用总体技术水平落后，生产远未形成适度规模。在此领域如何整合优势发挥规模效应也有很大空间和余地。2007/08年我国饲料酶产量约3万t产值近2亿元，在饲料工业和添加剂预混料产值中比重分别为0.04%和0.48%，目前我国加酶配合饲料比例约为10%，如按70%配合饲料添加0.2%酶制剂匡算，近期饲料酶潜在需求为10.29万t，尚有8.79万t增长空间;远期(未来10年，2008-2018)按翻倍后的1.50亿t配合饲料的70%添加0.2%酶制剂和t价7,500元计，预期我国饲料酶潜在年总需求量20万t，产值15.48亿元，在预期翻倍的饲料工业和添加剂预混料产值中比重分别升到0.28%和2.75%，比重虽小，但绝对产值尤其其发挥的四两拨千斤的催化作用是绝对值得重视的。

　　目前我国所有工业酶制剂总产35万t，产值7亿多元，饲用酶制剂产量近3万t占我国酶制剂产品总产量8.0%，约占中国饲料添加剂总产量10%。饲用酶制剂产值约占我国酶制剂总产值30%，占世界饲料酶总产值11%，占中国饲料添加剂总产值4%，这与世界酶产业和饲料酶产业发展趋势基本一致。不一致的地方有以下方面：

　　①酶制剂作为饲料用途的二次开发技术最近跟进很快，但还有差距;

　　②饲料酶产品技术含量不高、品种不全、品质不优，基础性研究需要加强;

　　③饲料酶产品t价不到1万元，有些不到0.5万元，比较起来饲料添加剂平均t价2万元，有些氨基酸价位高达5万元/t;

　　④3万t饲料酶产品由100家生产，总产值1.5亿元，平均1家生产300t、产值150万元，多数企业产量甚至不到中试规模,远低于盈亏平衡点;

　　⑤企业间恶性竞争在技术和市场各方面全面展开，急需调整结构、优化品种、适度规模。

　　目前研发技术是产酶微生物基因工程技术和传统育种技术并存，部分酶种达到与国际水平。毫无疑问，现代生物技术是饲用酶研究主流技术，提高产量降低成本、改进酶应用中关于质与量两方面的限制因子既是传统难题也是饲用酶今后主攻方向。

　　国内从90年代中期开始开展饲料用酶制剂方面的基因工程菌构建研究工作，在国家多种科学基金计划的连续资助下，十年来积累了一定数量的优良微生物和基因资源、研究材料与方法、人才队伍，尤其值得指出的是中国农业科学院饲料研究所取得了以转基因植酸酶为代表的一批国际水平的硬成果。同时借助于食品、轻工业酶制剂产业发展的已有基础积累和飞速发展的现代生物技术、和国际学术资源的转移介入，我国部分饲料酶研发有望取得突破。但须清醒看到从酶制剂的基础研发到现代化工业生产和全球化贸易网络等高层次来看，国际上诺维信公司的实力和成就稳居老大。仅就诺维信天津生产基地和北京研究院、GenecorDanisco在旧金山和上海的研究中心的软硬件而言勘称世界一流，这些大户的投资出手、战略目光、研发导向与产品品位无不意在打造百年老店，值得我们思考的重要一点是这些国际机构醒目的研究重点是新基因和新生物资源的发现发掘而不是其它。相对讲，单一饲料酶种的研发乃至产业化终属于短线项目，在条件具备能够厚积薄发有所作为的时候，我们应该有勇气和智慧问鼎纤维素酶、蛋白酶等重大饲料酶种和复合酶系等难题，以谋取长线项目的国际话语权和一席之地。