关于圆环病毒的致病机理以及一些题外话

vetxy

　　原来的一个回帖，我将当时写的一些对2型圆环病毒(PCV2)发病机理的认识再写一下，另外再补充一些另外方面的知识，大家讨论讨论。

　　首先，PCV2的发病机理现在还是不完全清楚的，现在还没有一个统一的定论。具体没有解决的问题就是为什么PCV2广泛存在于发病与健康猪群，而却又不是所有带毒的猪都会发病。究竟这些发病与不发病的猪群或猪只之间有什么不一样，是什么条件促使发病呢，这个问题是当前圆环病毒发病机理研究需要突破的难关。

　　然后，我想分几点说PCV2的已知道的发病机理。

　　第一、PCV2引起的免疫抑制和多系统衰竭。这是最先发现的一个PCV2的致病手段。最早报道的PCV2造成的疾病就是仔猪断奶后多系统衰竭综合症(PMWS)。PMWS最典型的病变在于淋巴组织，全身淋巴结肿大，在显微镜下(观察病理组织学切片)，淋巴组织当中的淋巴细胞显著减少，而巨嗜细胞则明显增多，占据了原来淋巴细胞的位置。这样不难想象，淋巴细胞的衰竭减少导致了免疫抑制。但是另一点应该注意到的是，增生的巨嗜细胞在干什么呢?一方面当然巨嗜细胞吞噬PCV2的抗原，但是另一方面他们却释放很多细胞因子。06年一篇韩国的研究就证明了在患有PMWS的猪的血液里面，肿瘤坏死因子(一种细胞因子，并非只有在肿瘤的情况下产生)的含量明显高于正常猪。各种细胞因子能调节体内的各种炎症反应以及身体的各种代谢(这种调节不一定都是往好的方向调节的，具体机理非常复杂，这里不说明了)，而过多的细胞因子分泌则会导致身体正常生理平衡的失调，被认为是导致多系统衰竭的一个因素(可能不是唯一因素)。

　　第二、PCV2引起的“超敏反应”。何谓超敏反应?说浅显了就是机体要来对付外来病原或异物的一些免疫反应，但是在某些情况下免疫反应过度了，在消除病原和异物的同时伤害了自己的身体。与PCV2相关的第二种疾病就是皮炎肾病综合症(PDNS)。PDNS一般发生的日龄要比PMWS晚一点，在北美不会与PMWS同时出现在一个猪身上，但是在欧洲却发现这样的情况。PDNS的病变在皮肤和肾脏。皮肤是斑块状的红色至褐黑色的变化，在病理组织学切片上面可以看到这些变化是由于皮下的小血管炎症引起的，由于小血管炎症造成出血和血管的栓塞，而受血管供应的皮肤组织则因为血管栓塞而造成的缺血缺氧发生坏死(梗死)，这些坏死和出血就造成了临床上面看到的皮肤红色到黑色的斑块状变化。肾脏的病变跟猪瘟的肾脏有点相像，都是出血点的变化，但是不一样的是PDNS的肾脏出血点似乎更加广泛，分布也相对规则(这个是需要一点经验去判断的)。

　　为什么PDNS的肾脏会出现与猪瘟不一样的出血点呢?在病理组织学切片上面就可以找到答案：因为猪瘟的肾脏出血是肾脏的小血管损伤造成的，这些出血都留到血管周围，形成了肉眼可见的大小不一的小出血点;然而PDNS的肾脏出血是因为肾小球里面的血管通透性增大，导致出血，这些出血都发生在肾小球囊里。如果知道肾脏组织学结构的人，都会知道在一张切片上究竟有多少的肾小球(挺多的)，而分布又是如何规律(挺规律的)，那么就不难想象这么多的肾小球都出血的话，在大体上看到的出血点就会很多，而且分布很广泛和规律了。上面解释的是PDNS的病变，但是为什么会有这些病变呢?现在比较多人认同的原因是因为PCV2感染后，机体会产生抗体，这些抗体与PCV2结合就成了抗原抗体复合物。抗原抗体复合物会沉着在血管壁(肾小球也是一种血管结构)，而抗体跟抗原结合之后不是就完事了，而是会引起一系列机体的炎症反应，结果这些炎症反应却把血管给破坏了(就是前面说道的超敏反应)，于是就形成血管炎和出血。值得注意的是，不仅仅是PCV2的抗原抗体复合物能引起超敏反应，任何过剩的抗原抗体复合物都有机会造成这样子的变化。一个例子就是在90年代初发现PDNS之前，有一篇文章报道了一种皮肤类似PDNS皮肤病变的疾病，而在这个病例的皮肤的血管炎症周围，可以检测到PRRS的抗原存在。这就是为什么一般的学术文章都说PCV2跟PDNS相关，而不直接说PDNS是由PCV2引起的原因了。(注：这里要说一点题外话，PRRS是属于血管炎病毒科的，在马也有一种同科的病毒叫马血管炎病毒，可以引起马的血管炎、肺炎跟流产，跟猪得PRRS类似。只是猪得PRRS血管炎的变化不常见，常常会在流产的胎儿中出现)。

　　第三、PCV2另外的一些致病机理以及引起的比较新的问题。以上说的PMWS跟PDNS似乎都不是PCV2直接造成的，但是PCV2可以在多种上皮组织中复制繁殖，例如肺脏、肝脏、肾脏，甚至是血管内皮(注1：血管内皮不是上皮，不过这是比较学术的问题了; 注2： 与上面说道的抗原抗体复合物沉着在血管壁不一样，这里要说的是PCV2直接在血管壁的细胞里面繁殖造成损伤)，从而造成间质性肺炎，肝脏广泛的细胞凋亡(细胞死亡的一种形式，通俗的说是细胞自杀，细胞凋亡的机理这里不作阐述)，间质性肾炎(跟PDNS不一样，这样的肾脏看上去是有不少白点白斑的，显微镜下面这些白色部分就是巨嗜细胞的增生)。一些更少有的病变包括心肌炎和脑炎。这表明圆环病毒能广泛在各种组织里面繁殖，造成直接损伤，而且似乎这些现象现在在北美(至少在加拿大)越来越明显，是否表明PCV2本身也在变异，这个问题尚待解决(实际上，有阶段性的研究结果表明一种新的没有出现过在加拿大的PCV2毒株可能与这有关)。

　　下面要说的东西就不局限在PCV2的范围内了。前一段时间地塞米松在高热病的治疗上面引起了好些网友的争论。地塞米松的作用，简单说就是低剂量下抑制炎症反应，高剂量下免疫抑制。实验证明猪对地塞米松的免疫抑制效应是不敏感的，用2mg/kg体重的用量不能引起明显的免疫抑制。但是这个实验是用健康猪做的，在发病的猪，特别是长期用药的时候，是否也一样不引起免疫抑制，这是不知道的。高热病的解剖图片当中，很多出血性的病变表明了血管损伤在高热病的致病机理当中扮演了一定的角色，至于这些血管损伤是淤血还是出血，是免疫复合物引起的超敏反应血管炎还是某些病原直接在血管壁复制引起的血管炎，现在没有任何的报道和研究。当然了，更不得而知的就是，这些血管损伤的机理是不是在每个病猪上面都一样呢?因为回答不了这些问题，所以导致高热病的治疗出现了很多的混乱。我的意见是，如果是免疫复合物造成的血管炎，那么用地塞米松是会缓解症状的。可能有些病例用地塞米松不灵，那么可能那个病例就不是这样的致病机理了。

　　还要说的题外话，是由上面一段高热病的讨论引起的一些感想。这也是我跟王博士好些时候意见不一的地方。我的意见是中国畜牧兽医行业需要书呆子;而博士则不是太同意。我是觉得，咱们国家两千多年以来的封建残留思想，使得市侩实用的观念在普罗大众中根深蒂固，这是有一定的道理的，但是我们不止需要一种思想。我们还必须要有对科学执着求真的人。我的感觉是，一种理论或者观点，在基层中传播一个来回，自然就会被修改和跟实用的观念结合，甚至扭曲变样。我们作为知识分子宣传这些理论的时候不必太过渲染实用的味道。

　　国外书呆子教授大有人在，上次回帖的时候我提到过，你如果在这里问一个大教授一些问题，基本得到的都不是直接的答案，那个大教授会公然在你面前翻开书，翻到说这个问题的章节，跟你一齐读，然后很可能就告诉你：“我知道的就这么些了，不比书上的多。”如果在国内，一个专家这样回答人家的问题，不早给人批死了吗?说什么他都不懂啊，那教授也不过如此之类的话。所谓众口烁金积毁销骨，如是者很多教书都已经向现实低头了，反正到哪里都得滔滔不绝口若悬河，什么都得装懂。这难道只是知识分子一方面造成的吗?所以，学术界在进行反思的时候，请基层的同行和兄弟姐妹们也高抬贵手，理解这些现象形成的原因，鼓励我们国家出产更多的要查书才会回答问题的书呆子。高热病的攻克没有书呆子是不行的，之前关于高热病与高致病力蓝耳病的关系的文章，虽然不尽完善，但是至少是老老实实做出来的研究，而且也是有价值的研究，至少为我们了解高热病提供了一个思路。科学研究是一定会走弯路的，而且也是会失败的，但是我们从弯路和失败当中学到的，远远比从成功当中学到的多。而我，我很乐意博士说我是书呆子，因为我确实是，我也不想辩解什么，相反我以这个称呼为荣。我愿意做一个真正的书呆子。

vetxy

补充一点的就是，最后那一段话不是针对王博的，我知道王博明白，不过只是想大家也明白而已。

山中的漫游者

:) 感谢vetxy，这次写得更加精彩，而且论坛出了上次的事故以后，技术上已经作了处理，再也不会弄丢了---这样精彩的帖子。
相对而言，我只是一名江湖游医罢了，在你所说的书呆子面前:(
不过我会尽我的力量去做对得起我的职业的事情。
感谢您，一直以来对论坛的支持，对祖国畜牧业的热切关注:handshake

山中的漫游者

引用：具体没有解决的问题就是为什么PCV2广泛存在于发病与健康猪群，而却又不是所有带毒的猪都会发病。究竟这些发病与不发病的猪群或猪只之间有什么不一样，是什么条件促使发病呢，这个问题是当前圆环病毒发病机理研究需要突破的难关。
我个人通过现场的观察，认为是饲养管理的强应激导致发病，基本上，在30度以上的夏季，运输距离超过1000公里的猪只，发病率超过80%，死亡率大约10-15%，这也是我把应激作为第一因素的原因，推测起来，将来我们的养猪业，也会逐步的讲究动物福利的

山中的漫游者

根据临床观察，这次肆虐全国的所谓猪的高热病，更多的见到了2型圆环病毒的病理损伤，在所有的病死猪上的分布出现程度最高，据我的观察，在85%以上----有的是由别的病毒造成病理损伤。
vetxy的病理机理解释，也可以解释另外一个现象：这次高热病，到了发病后期，血液中没有办法检测到2型圆环病毒基因，我想，是强烈的免疫复合物形式，把病毒束缚了起来，就检测不到了。即使检测不到，其损伤力依旧存在并且逐步加强---因为免疫复合物的超敏反应。感谢vetxy，在2007年10月15日的清早，让我想通了思维上的空白---面对严重影响生猪供应的高热病，在没有有效疫苗供应，减少2型圆环病毒发病率的前提下，更加坚定了我推荐地塞米松的决心。----刚接到我妹妹的电话，在家里她养的17头肥猪，用我推荐的方案处理，都发病了，然而没有什么损失

syz

"前一段时间地塞米松在高热病的治疗上面引起了好些网友的争论。地塞米松的作用，简单说就是低剂量下抑制炎症反应，高剂量下免疫抑制。实验证明猪对地塞米松的免疫抑制效应是不敏感的，用2mg/kg体重的用量不能引起明显的免疫抑制。但是这个实验是用健康猪做的，在发病的猪，特别是长期用药的时候，是否也一样不引起免疫抑制，这是不知道的。"

我谈谈我对地米的看法。我是搞基层实践工作的，没有条件做一些试验性的东西,所用的药物都是根据厂家推荐和药物基本理论与配伍知识来应用的。在实践中，也许是无心插柳柳成荫，得到这样一个经验：产前15天以内的母猪注射5-10毫克地塞米松，连续用3、4天（治疗母猪产前不吃食，发烧等病），很少见到母猪流产，这个与理论中的怀孕母猪禁止用地塞米松，容易引起流产，有着出入。而且我把这个经验在与一些兽医交流的时候，被那些兽医一顿批评。但是我还是觉得，实践和理论是有区别的，不能一概而论，我用地米治疗产前母猪疾病，也不是一例两例了，所以别人不认可的东西，不一定就不能用，关键在于实践的效果最有说服力。
关于地塞米松的那个帖子，说用地米死亡的猪最多。这个观点我不赞同，从人的“非典”用大剂量的地米等激素类药物，来控制肺部症状效果很好，猪的混合感染中难道就不能用地米？猪的混感形成所谓的高热病，养殖户用地米被看到了，其它的药物剂量与种类以及疾病的损害的程度，为什么就忽略了？而专门把地米拿出来，认为用地米是死亡高的原因？我自己认为，有些猪的死亡是人为的药物剂量过大（中毒），或者没分清楚什么情况就把疫苗给紧急注射了，造成死亡更高。猪得“高热”后，内脏器官损害程度很大，实质器官的损害，在用药物的时候，药物排出途径受到限制，本身毒性不大药物，也会形成蓄积而中毒，这个就是所谓的“雪上加霜”吧。
我自己的一点不成熟的看法，欢迎大家交流。

山中的漫游者

还有另外一点：因为地塞米松是非常普及的药物，任何一个厂家没有办法靠它盈利，但是可以靠什么叫做黄芪多糖之类的大捞一把，发一点国难财----赚这样钱的人，没有好的结局，在这里，我给这样的行为加上诅咒！！！:)
所以，就有很多的人，拼命的打击地塞米松了----因为都知道用了，就很少有人用他们的药物了。
这样的人，是兽药领域里面的败类，回想当年那句名联：但求世上人无病，何惧架上药生尘！如今，居然为了利益，歪曲事实，作为一名兽医，为他们的内心世界感到悲哀，那些人，赶快回头吧！可以通过养殖户朋友赚钱，但是要给他们提供更多地帮助，要自己创造更多的价值，我国的养殖户朋友已经很辛苦了，再趁他们还不很明白的时候，赚他们的钱而不管不顾他们的猪---很多时候，那是他们赖以生存的唯一希望---这样的钱，即使赚到了，也不会有好的结局的，因为那些钱，有很多怨恨附着，积聚久了，必生惨祸---这也就是佛家所谓的因果，心底光明磊落，多行善念的行为，就是所谓的阴德。奉劝那些用一系列莫名其妙的概念去圈养猪户的钱的人，收手吧。所谓苦海无边，回头是岸！多行恶事，内心已经堕落轮回，不得超生！

vetxy

回博士：
1 应激可能是一个因素，不过不可以解释全部。因为在北美已经很注重减少应激的情况下，圆环病毒病的发病还是慢慢升高了。
2 抗原跟抗体结合之后，还是可以在血液之中检测出来的，所以你的推论不大成立。

回syz：
类固醇在怀孕动物是要慎用的，因为胎儿出生的原理就是由于胎儿的肾上腺在临产前分泌皮质类固醇，然后使得母体的前列腺素分泌上升，然后导致生产的（其实导致生产的直接因素是前列腺素，这也是猪病学里面推荐的诱导母猪流产的药物）。
不过你的实践是值得尊重的一个事实。可能的解释是，你的地塞米松用量比较小，达不到引导流产的要求。这个具体剂量我不知道，不过有一篇很久之前的文章（http://jas.fass.org/cgi/content/abstract/37/5/1191）用到100和500毫克的剂量去研究的，比你提及的剂量就高多了。而你用的这个剂量是否有治疗意义可能也不一定的。

[ 本帖最后由 vetxy 于 2007-10-15 12:00 编辑 ]

syz

在产前用地米引起母猪早产或者流产，我在看过一篇实验性的文章，上面说到催产用地塞米松的剂量是一次注射125mg（毫克），在第二天到第三天产仔。而很少有人用到这个剂量来治疗母猪产前疾病，我用的5-10毫克，这个剂量来说，可能不足以引起子宫强烈的收缩。一般情况下，在产前还是用些母猪能用的药物，尽量避免一些副作用（流产或者早产），对于病重的，看着还有治疗价值的，可以使用地米，使用地米的时候其实考虑的是“保大不保小”的原则，在这个原则下，我得到的那点经验，也许就是无心插柳柳成荫吧。
这些年来，治疗了100多头产前母猪，用了地米，出现最多的是母猪延期生产，而很少提前生产，特别是里面有木乃伊的，延期的时间更长，最长的延期25天产死胎。

vetxy

谢谢syz，我上面写错了，是毫克mg。现在改过来了。
我同意你用的剂量是比催产的剂量要小很多的。而且从您的实践中看这个剂量也是不会引起流产的。我的问题只是这个剂量是否能起到治疗作用而已。我只是提出这个问题，没有肯定和否定的意思。