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发表于 2009-8-13 15:00:33
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抗生素与免疫有关抗生素与免疫关系的研究始于20世纪30年代。已经证实，氯霉素、链霉素等可抑制机体部分免疫能力，另一些抗生素则可提高机体免疫机能。深入研究抗生素对机体免疫机能的作用，将有助于人们在生产实践中合理的使用抗生素。并且对新型抗生素的研制及开发同样具有重要的意义。
一、
青霉素类与免疫
1929年Fleming发现青霉菌产生青霉素后，又发现青霉素兴奋吞噬过程。李嗣英等1988年报道乙氧萘青霉素对中性多核白细胞的趋化作用表现为低浓度呈增强作用，高浓度呈抑制作用。Van den Bruck等证明：青霉素G可提高单核细胞的细胞内杀菌功能。Fierer等(1979)年认为，它能抑制补体的溶菌作用。
早期的研究认为青霉素和禽霍乱疫苗同时使用，使免疫效率系数提高30%Huegrn等报道，青霉素的体内降解产物6-氨基青霉烷酸(6-APA)轻度抑制混合淋巴细胞培养中的细胞毒性T细胞的产生。王文新等(1988)报道，青霉素G钠对T.B淋巴细胞体外转化反应显著的抑制作用。6-APA和哌辣西林轻度抑制3H-胸腺嘧啶核苷的渗入。Roszkowski等(1985.)研究发现，欧洲广泛使用的新青霉素-美洛西林哌拉西林表现了很强的免疫抑制作用，它们体外抑制脾细胞转化，而且更强的抑制服药动物的淋转，抗羊红细胞的lgM和lgG的产生及DTH反应。其抑制作用不仅在服药期间表现，而且停药后20d，美洛西林仍明显的抑制DTH反应和抗体产生。赵建西等认为，致青霉素过敏反应的过敏原，抗原决定簇主要是青霉噻唑基，它是青霉素分子中B-内酰胺环开环后形成的衍生物。由于各种青霉素都能形成结构相同的抗生簇，因此它们之间能发生交叉过敏反应。国外用葡萄糖凝胶从氨苄青霉素和羟氨苄青霉素中分离到高分子聚合物，经2H –核磁共振和质谱证实它们分别是两者降解产物的二聚、三聚和四聚体，国产青霉素的过敏原主要为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白。实验证明，这些杂质都是引发过敏反应发的过敏原。
半合成青霉素虽然具有耐酸，奈酶或光谱性质，克服了青霉素G的某些缺点，但过敏反应仍未解决。褚志义等(1991)指出，青霉素产品中常含有难分离的青霉噻唑酸蛋白，这对于过敏反应机体来说，即使微量，也极危险，因此实际应用青霉素类抗生素应该注意此方面。
二、
头孢菌素类与免疫
1984年Gnape及同事发现，头孢菌素ceftazidime在治疗浓度时，能增加PMN的黏附功能。头孢西丁抑制PMN的趋化作用，而头孢孟多则不能，尽管它们都是头孢菌素衍生物。
有些头孢菌素类抗生素对淋转表现为抑制作用。头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻啶等50ug、/ml，抑制PHA(植物血凝素)和PMN(美洲商陆)诱导的淋转反应。Moxalactam和头孢噻啶浓度为25和50ug/ml，也抑制丝裂原诱导的淋巴细胞化。7-ACA和ceftazidim高浓度时抑制细胞毒T细胞的产生和3H-TdR掺入。口服1.2mg/d的ceftaxidime的动物淋转、抗体产生和DTH反应均受到明显抑制。徐积思(1994)就头孢菌素对免疫的影响进行了总结。
三、
氨基苷类与免疫
这类抗生素的化学结构中含有氨基糖分子与非糖部分的苷元，常用的有链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素等。
1、链霉素与免疫
研究表明链霉素抑制中性多核细胞(PMN)的趋化作用，损伤PMN的杀念珠菌的活性。。董建勤等(1991)观察到链霉素可使大鼠巨噬细胞吞噬中性红能力下降，酵母多糖刺激后鲁米诺依赖的细胞化学发光强度降低，肺巨噬细胞内酸性磷酸酶活性减弱和异质荧光染色后，一种代表免疫功能活跃的鲜蓝色荧光细胞亚群数量减少。由此表明。链霉素能干扰大鼠肺巨噬细胞的正常功能。
链霉素有抑制淋巴细胞转化的作用，在大剂量给药的情况下链霉素对机体的抗体形成细胞有抑制作用，经绵羊红细胞免疫的小鼠，肌肉注射链霉素2000U/d，4d后其抗体形成细胞的数目和血凝滴度都减少。(胡昌勤1989)
给雏鸡链霉素气雾剂。同时用JIa-Cota毒株作抗新城疫免疫接种，发现链霉素对雏鸡体内抗体的形成有抑制作用。若于接种前2d或接种后3d应用链霉素气雾剂(12.5万IU/M3)则链霉素对雏鸡抗体形成没有不良影响。可见链霉素的应用时间影响着雏鸡的免疫状态。
前苏联养禽业兽医科学研究所，在研究新霉素气雾剂对用B1株作抗新城疫疫苗气雾免疫的雏鸡免疫的影响时，得到类似的资料。当免疫接种1d、3d时吸入新霉素，雏鸡的抗体低度没有下降。而新霉素气雾剂对对家禽姓喉气管炎的接种免疫则有明显的抑制作用。免疫接种前1h和免疫接种后1-3d时，一次应有新霉素能使免疫性降低，而在气雾免疫后1、2、3和4、5、6d应用新霉素则需给药3次，才会使雏鸡的免疫强度下降。因此不难看出，选择恰当的用药时机，揭示新霉素、疫苗抗原及接种方式间的相互关系，对合理使用抗生素有较大知道意义。。
动物实验证明，链霉素具有释放组织胺的作用，但链霉素本身不释放组织胺。链霉素还可以使机体对其它抗生原的过敏性增加。用花粉或葡萄球菌菌苗只敏豚鼠，10d后注射链霉素，可使动物的过敏反应大大的增强，但链霉素和微生物抗原混合致敏动物，微生物抗原的迟缓型过敏反应反而被抑制。(胡昌勤1989)
2、其它氨基苷类抗菌素与免疫
氨基苷类抗生素多数对趋化有抑制作用，Seklecki等报告，5种氨基苷类抗生素抑制趋化作用，Belsheim等(1981)也证明，庆大霉素和丁胺卡那霉素可抑制PMN的趋化功能。
Hand等报道，庆大霉素促进细胞内杀菌作用。另外的研究指出，庆大霉素抑制补体旁路的活化(李嗣英1988)。王文新等发现，庆大霉素和卡那霉素对T.B淋巴细胞的转化都有明显的抑制作用(王文新，等1988)，提示家禽饲料中长期加喂此类抗生素会削弱其免疫机能。
四、
四环素类与免疫
Li等研究发现，高浓度土霉素增强吞噬细胞的粘附功能，而高浓度的四环素则无此作用。以证明，四环素族抗生素(四环素、赖氨四环素和强力霉素)多能抑制中性多核白细胞(PMN)的趋化作用，其机制是干扰趋化因子，合成或结合到PMN的受体上。另一可能是四环素蟞合了细胞内的阳离子。
研究表明，在治疗浓度时，四环素和强力霉素能减低PMN发光和杀菌的作用，也抑制粒细胞溶酶体的释放。四环素抑制补体旁路的活化，在体内外均抑制补体的溶菌作用。
Forsgren等报告，强力霉素抑制淋巴细胞转化。强力霉素对抗体的产生也有影响。
А.г.列支威赫(1973)给雏鸡应用土霉素气雾剂，同时用ла-Cota毒株(抗新城疫)免疫接种，发现对雏鸡体内抗体的形成呈现抑制作用;而接种前2d或接种后3d应用土霉素则对雏鸡抗体形成无不良影响。用抗巴氏杆菌病乳化疫苗接种，同时给与四环素，会使免疫原的性能明显降低(该组雏鸡免疫效率系数只有13﹪，免疫接种对照组为75﹪(А.г.列支威赫，1977)
1985年Grondel等人在前人的基础上进一步观察了四环素类抗生素对家禽细胞免疫功能的影响，实验选用5-9周龄的来航母鸡脾淋巴细胞的，取其脾细胞及外周血液淋巴细胞作研究材料，来研究土霉素对鸡外周血液及脾淋巴细胞的有丝分裂原刺激反应的影响。当土霉素的浓度为12.5-25ug/ ml时，这两类来源的淋巴细胞由有丝分裂原刺激引起的 DNA合成降至50﹪，呈剂量依赖性抑制关系，DNA合成的活性严重受影响。土霉素对白细胞介素-2的产生似无作用，但对赖白细胞介素-2的T淋巴母细胞对胸苷的掺和摄取有显著的降低，由此可见，T细胞是土霉素的靶细胞。Grondel,JL.等(1985)年指出：土霉素对这种T细胞的影响是由于T淋巴母细胞迅速分裂所需的能量缺乏，而这又是因土霉素抑制了线粒体蛋白的合成所致。鉴于土霉素在养禽业上正在广泛使用，Grondel强调应避免长期的使用。
五、
氯霉素与免疫
氯霉素对免疫机能的影响收到了不少国内外学者的关注。Li等(1985)的研究并未发现氯霉素对吞噬细胞的粘附作用有明显影响，即使是在高浓度时也是这样。氯霉素对趋化作用的影响不同报告有所差异，这可能是由于使用的方法不同所致。据А.и布劳德(1966)年的资料，静注氯霉素后，吞噬细胞吞噬能力增高。А.и列别捷夫(1977)用抗巴氏杆菌病乳化疫苗给家禽免疫后的第1d给与氯霉素，抗体的免疫应答增高Melby.k等(1980)报道氯霉素抑制大鼠人的PMN的吞噬活性。高浓度氯霉素抑制PMN的氧化代谢，而对人巨噬细胞溶酶体酶的消化功能没有影响(李嗣英1988)。有报到，氯霉素可抑制补体介导的细胞溶解(Al exander.J.W.等1980)。董勤等(1991)发现氯霉素可使肺巨噬细胞吞噬中性红功能下降，酵母多糖刺激后鲁米诺依赖的细胞化学发光强度降低，肺巨噬细胞内酸性磷酸梅活性减弱和异质荧光染色后，一种代表免疫功能活性的鲜蓝色荧光细胞亚群数量减少，由此说明白氯霉素干扰肺巨噬细胞的正常功能(董勤等，1991)。
Ambrose等报告，5.0-50ug/ml氯霉素可抑制淋巴细胞再次抗体形成反应(AmbroseL.T.等1963;)氯霉素抑制淋转，但不抑制淋巴因子的产生。徐积恩指出，氯霉素在吞噬细胞内外的浓度比为2：1-9：1，对非特异性免疫系统的影响不一，但对特异性免疫系统的影响是显著的，使机体产生的抗体下降，从而削弱机体的免疫力。
六、
大环内酯类抗生素与免疫
1987年，Tanouchi指出，环孢素，FK-506、雷帕霉素和四抗菌素为一类有免疫抑制作用的大环类抗生素。
这类抗生素的免疫抑制作用以CyA为代表，主要特点是其抑制作用的选择性。它主要作用于T细胞，抑制其增殖和分化(李嗣英，1995;。)CyA抑制T细胞的活化，抑制TH细胞产生‖型白细胞介素等各种淋巴因子和IL-2受体的表达，从而抑制了细胞毒性T细胞的产生。
CyA对B细胞和吞噬细胞的增殖及功能没有直接的抑制作用。这些特点是CyA以前的任何免疫抑制所没有的。
研究还发现，CyA抑制T细胞活化的早期阶段，即作用于细胞周期的G0、G1期的介面，阻止细胞进入G1期。CyA抑制植物血凝素、Ca2+载体A23187等引起因细胞内钙离子增加所诱导的淋巴细胞活化。CyA抑制IL-2和IL-2R等基因的活化和mPNA的转录。另外，还发现CyA与淋巴细胞内的一种蛋白分子结合，起到摄取和浓缩CyA与靶细胞内的作用，这种蛋白质称为亲环孢素蛋白，17.7kDa，它广泛分布与胞浆和胞核内，含量丰富。CyA具有顺、反-肽酰-脯氨酰异构酶活性，该酶催化肽酰-脯氨酰胺键的顺-反式转化，从而使肽链折叠，其活化受CyA抑制，因此认为该异构酶的活性与淋巴细胞的活化有关。
FK-506类化合物的免疫抑制作用及其机制与CyA相似，但其作用较CyA强100倍，它主要抑制IL-2产生、IL-2R的表达和TC细胞的产生，重点是抑制多种淋巴因子的活化和mPNA的转录(TocciM.J.1989)
有关抗生素免疫调节作用的研究，迄今已积累了大量的文献资料。这些研究成果为实践中合理选用抗生素提供了理论依据。特别是对那些免疫功能受到影响的家禽及免疫功能尚不甚完善的幼禽的药物选择方面，更具有参考价值 |
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